Sudamérica Sólidos Enfoques en evolución para el enmascaramiento del sabor Explorando la impresión 3D para medicamentos de dosis sólidas Formulación con excipientes coprocesados: tendencias actuales Los nuevos asistentes BIM en el diseño de salas limpias Suplemento 2025 Edición
2 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Sólidos Abril 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Enfoques en evolución para el enmascaramiento del sabor Formulación con excipientes coprocesados: tendencias actuales Explorando la impresión 3D para medicamentos de dosis sólidas DIRECCION DE PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Patricia Nosetti pattonosetti@edicionesvr.com Cecilia Fernández cecilia@edicionesvr.com Dpto. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: Florencia Covello administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com staff Foto de tapa Adobe Stock PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos losderechos reservados.Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical TechnologyEdiciónSudaméricasonmarcas pertenecientes a MJH Life SciencesTM . Los nuevos asistentes BIM en el diseño de salas limpias PUBLINOTA VALTRIA
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4 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology Enfoques en evolución para el enmascaramiento del sabor El diseño y desarrollo cuidadosos de medicamentos orales formulados son clave para garantizar la aceptabilidad y el cumplimiento por parte del paciente, para alcanzar los resultados clínicos deseados. Muchos principios activos farmacéuticos (API) son extremadamente amargos o presentan otras características aversivas que Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº1 (2025). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® La creciente complejidad de los API y de las formulaciones y las nuevas estrategias de distribución están impulsando innovaciones en el enmascaramiento del sabor.
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6 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology pueden dificultar el desarrollo de medicamentos palatables, señala NazimKanji, director ejecutivo de servicios pediátricos de Quotient Sciences. Diversos factores pueden influir en la palatabilidad, los que incluyen la estructura química del fármaco y la formulación final del medicamento, así como los excipientes utilizados. “El sabor desagradable es un problema común en medicamentos de todas las áreas terapéuticas, desde antibióticos y analgésicos hasta antihistamínicos y descongestivos”, señala Kanji. Por lo tanto, el enmascaramiento del sabor de las formas farmacéuticas orales es un componente esencial del desarrollo de formulaciones. Sin embargo, según Ashish A. Joshi, gerente técnico y comercial farmacéutico de BASF Pharma Solutions, no existe un enfoque único para todos los casos Las estrategias de enmascaramiento del sabor, observa, casi siempre deben adaptarse a diversos aspectos, como el grado de amargor inherente del fármaco, el tipo de presentación farmacéutica, el grupo de edad del paciente y si la formulación final es sólida o líquida. A medida que aumenta el porcentaje de fármacos en desarrollo con sabor amargo y se introducen nuevas estrategias de formulación y administración para aumentar la comodidad y el cumplimiento del paciente, la tecnología de enmascaramiento del sabor ha evolucionado. Además de los enfoques más tradicionales, como el uso de recubrimientos de barrera, dispersiones sólidas y la adición de edulcorantes y aromatizantes, los formuladores están aprovechando estrategias más novedosas como los liposomas, diversas formas de complejación, la formación de cocristales y profármacos, la emulsificación y las tecnologías de microesferas y encapsulación. Avances básicos Como parte del desarrollo de medicamentos pediátricos y centrados en el paciente, como soluciones, suspensiones y comprimidos de desintegración oral (ODT), se pueden adoptar varios enfoques reconocidos para mitigar el sabor desagradable de estos API. “Los enfoques más comunes incluyen el uso de una combinación de sabores y edulcorantes para
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8 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology enmascarar el sabor amargo o recubrimientos de barrera para evitar la liberación del API del medicamento a la cavidad bucal antes de la ingestión de la dosis”, comenta Kanji. Algunos avances en la tecnología de enmascaramiento del sabor estánmejorando estos enfoques básicos. Por ejemplo, los investigadores están explorando métodos para mejorar la percepción y la estabilidad fisicoquímica de los sabores de acción prolongada mediante técnicas de encapsulación y complejación, según João Marcos Assis, gerente global de marketing técnico de BASF Pharma Solutions. Joshi añade que ciertas sales de zinc también han demostrado su capacidad para enmascarar eficazmente el sabor amargo. Por otro lado, las mejoras en los recubrimientos de película de barrera dependientes del pH han ayudado a superar las ineficiencias del recubrimiento para fármacos finos (de tamaño de partícula pequeño) que requieren tiempos de procesamiento prolongados debido a sus grandes áreas superficiales. Para estos API, se pueden utilizar pasos o enfoques adicionales, como la granulación del fármaco para aumentar el tamaño de partícula o la estratificación del fármaco en pellets inertes, observa Assis. Los lípidos y polímeros insolubles como el ácido esteárico, la etilcelulosa y la cera de carnauba, al utilizarse en combinación con surfactantes, también han demostrado ser prometedores como métodos eficaces para enmascarar el sabor de las partículas del fármaco. “Estos materiales hidrófobos tienen baja solubilidad en la boca, lo que contribuye a mejorar las propiedades de enmascaramiento del sabor”, explica Joshi. Sin embargo, advierte que es importante tener en cuenta que el uso de recubrimientos lipídicos puede provocar cambios en el perfil de liberación del fármaco, lo que podría afectar su biodisponibilidad. Polímeros funcionales mejorados Los polímeros entéricos inversos se han vuelto cada vez más atractivos como polímeros enmascaradores del sabor debido a su solubilidad dependiente del pH; no se disuelven en la boca a pH salival, pero una vez expuestos al pH ácido del estómago, se disuelven inmediatamente para liberar el principio activo.
9 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Cuando se emplean estos tipos de polímeros, la composición y el nivel de recubrimiento deben equilibrarse cuidadosamente para evitar la liberación del fármaco durante el tiempo de residencia en la cavidad bucal (p. ej., hasta 30 segundos para comprimidos de desintegración oral), permitiendo al mismo tiempo una liberación adecuada del fármaco en el tracto gastrointestinal para garantizar que el rendimiento farmacocinético (FC) no se vea comprometido, según Kanji. “Lograr este equilibrio puede ser una tarea difícil y podría no predecirse con precisiónmediante pruebas de disolución in vitro ”, observa. Un ejemplo señalado por Assis es un copolímero demetacrilato demetilo (MMA) y metacrilato de dietilaminoetilo (DEAEMA), que presenta una característica lipofílica y no se disuelve a pH neutro o básico debido al grupo funcional amino. “Esta cualidad lipofílica es muy beneficiosa para el proce - so, ya que reduce el nivel de recubrimiento necesario para enmascarar el sabor y proporciona protección contra la humedad a fármacos sensibles”, observa. Gracias a estas características, el fármaco se vuelve más adecuado para formulaciones líquidas con enmascaramiento de sabor, donde las partículas bien recubiertas pueden suspenderse en un líquido con pH neutro, lo que permite la creación de una suspensión con enmascaramiento de sabor. En forma de polvo seco, las matrices insolubles en agua se han utilizado eficaz - mente en procesos de granulación por fusión, añade Joshi. Durante la extrusión, el polímero recubre el fármaco y forma una capa de barrera estable una vez que los TESTO ARGENTINA S.A.
10 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 gránulos se enfrían. “La principal ventaja de este proceso es que no utiliza agua ni disolventes, lo que permite enmascarar eficazmente el sabor de un fármaco sen - sible a la humedad, a la vez que minimiza su posible degradación por exposición a un proceso de recubrimiento acuoso u orgánico”, comenta. Otra ventaja de la granulación por fusión es la reducción del tiempo de proceso en comparación con el recubrimiento con película, según Assis. También puede implementarse como un proceso continuo, señala. Los polímeros entéricos inversos en estado seco también pueden ser adecuados para el desarrollo de formulaciones de extrusión termofusible, lo que permite la producción de dispersiones sólidas amorfas con sabor enmascarado, con solubilidad y sabormejorados, señala Assis. El uso de una mezcla de polímeros solubles e insolubles en agua representa otra estrategia novedosa. “Adaptar la proporción de un polímero insoluble en agua a base de acetato de polivinilo (PVAc) y un formador de poros soluble en agua, como un copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol (PVA-PEG), en un recubrimiento de barrera permite lograr un enmascaramiento del sabor eficiente sin alterar significativamente el perfil de liberación de la formulación”, explica Joshi. La evaluación y optimización del recubrimiento polimérico se puede llevar a cabo de forma eficiente integrando el desarrollo y la fabricación de formulaciones de fármacos con las actividades de ensayos clínicos, afirma Kanji. Quotient Sciences, por ejemplo, utiliza una plataforma patentada de desarrollo de fármacos que permite fabricar, liberar y administrar fármacos en sujetos sanos en cuestión de días, de modo que las composiciones se puedan optimizar en función de los nuevos datos clínicos. Además de los datos farmacocinéticos, los atributos de palatabilidad de cada formulación (p. ej., amargor, sensación en boca, textura arenosa y regusto) también pueden evaluarse como parte del mismo estudio, añade Kanji. Tras el desarrollo de la forma farmacéutica con enmascaramiento de sabor, la aceptabilidad se confirma mediante la evaluación de la palatabilidad del medicamento, lo que garantiza que un sabor desagradable no afecte la aceptabilidad ni el cumplimiento por parte del paciente, concluye Kanji. Una nueva estrategia de encapsulación También se están explorando excipientes lipídicos como agentes encapsulantes. Un ejemplo destacado por Joshi consiste en dispersar el principio activo en ácido esteárico fundido o monoestearato de glicerol, seguido de su atomización en un ambiente frío mediante un proceso de microencapsulación por solidificación. “Este enfoque es especialmente útil cuando el API es extremadamente amargo y muy sensible a la humedad, ya que permite enmascarar eficazmente el sabor sin necesidad de una barrera acuosa típica”, afirma. Mejores soluciones para formulaciones líquidas Enmascarar el sabor de fármacos muy amargos en formas farmacéuticas líquidas
Pharmaceutical Technology 11 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 (soluciones o suspensiones) sigue siendo una dificultad im - portante. A pesar de los avances, lograr un enmascaramiento eficaz del sabor aún puede ser difícil cuando un fármaco presenta múltiples atributos gustativos o sensoriales (p. ej., amargo, metálico, sensación de ardor), según Kanji. Esta situación es particularmente relevante para las formulaciones líquidas, que suelen depender del uso de saborizantes y edulcorantes para enmascarar el sabor, señala. Los recubrimientos de barrera también pueden perder su eficacia durante la vida útil del producto debido a la exposición continua del principio activo al agua, añade Joshi. Una nueva solución consiste en utilizar surfactantes formadores de micelas, liposomas o ciclodextrinas para proteger el fármaco. “Por ejemplo, en un entorno acuoso- comenta Joshi- ciertos surfactantes y poloxámeros forman micelas que pueden atrapar el fármaco, formando complejos de inclusión transitorios, protegiéndolo así de las papilas gustativas y enmascarando eficazmente su sabor. Este enfoque, observa, también tiene potencial para usarse en otras formas farmacéuticas, como las gomitas. El uso de emulsiones de agua en aceite (A/O) para enmascarar el sabor de los API solubles es otro enfoque prometedor para formulaciones líquidas, según Assis. “En este caso, el fármaco se encapsula eficazmente dentro de la fase acuosa, que está rodeada por la fase oleosa continua, lo que evita que entre en contacto directo con las papilas gustativas y,
12 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology por lo tanto, enmascara sabores desagradables como el amargo”, afirma. El API soluble en agua se disuelve en la fase acuosa. La fase continua está compuesta por un aceite con un perfil de sabor aceptable, donde los triglicéridos de cadena media (MCT) son de especial interés, así como surfactantes con balances hidrofílicos-lipofílicos tanto bajos como altos (HLB) como emulsionantes, observa Assis. Asimismo, señala que el aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 con un HLB alto de aproximadamente 14 a 16 se recomienda para soluciones y suspensiones porque, a diferencia de otros emulsionantes, tiene un sabor más agradable. Además, el monoestearato de glicerol tipo II (mono y diglicéridos) es una excelente alternativa como coemulsionante debido a su bajo valor de HLB de aproximadamente 3,8. La fase acuosa se dispersa dentro de la fase oleosa continua, y la emulsión de aceite en agua resultante tiene el principio activo “oculto” dentro de las gotitas de emulsión, que actúan como barrera entre el principio activo y los receptores gustativos, explica Assis. La fase oleosa que rodea las gotitas de agua, por su parte, impide la liberación del principio activo mientras está en la boca; la liberación se produce solo una vez que se produce la emulsificación y la absorción en el tracto gastrointestinal. Soluciones para formulaciones con alta carga de fármaco Una tendencia importante en los fármacos de dosifica - ción oral es el desarrollo de formulaciones con alta carga farmacológica. “Los fármacos de alta dosis en sólidos pueden ser muy complejos y requieren mejores enfoques para mejorar sus perfiles de sabor”, afirma Joshi. Por ejemplo, señala que los recubrimientos de barrera tradicionales pueden ser complejos, ya que amenudo se requieren largos tiempos de procesamiento para lograr el nivel de enmascaramiento deseado. Una alternativa es utilizar un recubrimiento de doble EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 13 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 granulación para establecer un recubrimiento de barrera. “En este proceso -expli-ca Joshi- el polímero de recubrimiento no solo cubre el API y los excipientes, sino que también actúa como aglutinante que permite la formación de gránulos más grandes. El resultado es un enmascaramiento eficaz del sabor, combinado con una mejor fluidez y compresibilidad del fármaco”. Sin embargo, es necesario utilizar agentes amortiguadores/plastificantes adecuados para mantener la integridad del polímero tras la compresión en un comprimido. Ciertos polímeros de ácido metacrílico se pueden utilizar eficazmente en esta aplicación. Interés continuo en los bloqueadores de amargor El desarrollo de aditivos para fármacos de administración oral que bloqueen los receptores bucales que perciben el amargor ha sido un objetivo durante muchos años. Las papilas gustativas generan respuestas gustativas mediante receptores acoplados a proteína G (GPCR) o receptores de canales iónicos. Según Joshi, modular sus respuestas mediante compuestos que bloquean estos receptores sería un método eficaz para eliminar la percepción de sabores específicos. Sin embargo, este enfoque sigue siendo un reto. Dichos compuestos deben ser seguros y proporcionar una modulación transitoria y reversible para que la percepción del gusto del paciente no se vea afectada durante mucho tiempo después de consumir el fármaco, afirma Joshi. Ade - más, existen al menos 25 receptores del sabor amargo diferentes y con gran diversidad genética, y la vía fármaco-receptor del sabor no siempre se conoce, observa Assis. A pesar de estos desafíos, se han desarrollado algunos compuestos específicos denominados bloqueadores del sabor amargo que interfieren con el proceso de transducción del gusto, al menos en cierta medida, al inhibir la cascada gustativa (lo que interrumpe la cascada de señales GPCR), añade Assis. También se están explorando otros enfoques. Por ejemplo, el API, que suele presentarse como una sal, puede convertirse en un compuesto más agradable al paladar, como un profármaco, una base libre o una sal diferente, según Assis. Sin embargo, al utilizar esta estrategia, es necesario considerar cuidadosamente el tiempo de desarrollo de la formulación y evaluar cualquier posible cambio en la farmacocinética. Finalmente, se pueden utilizar agentes complejantes como resinas de intercambio iónico y ciclodextrinas para prevenir la interacción del API con los receptores de amargor. Al utilizar estos enfoques, Assis enfatiza la importancia de considerar factores como el potencial de disociación fármaco-resina y la cantidad de ciclodextrina necesaria, respectivamente, ya que estos factores pueden afectar la dosis y los costos. La ciclodextrina, por ejemplo, no solo puede ser muy costosa, sino que también puede requerir un uso en grandes cantidades para garantizar una complejación eficaz con el fármaco a nivel molecular PT
14 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Formulación con excipientes coprocesados: tendencias actuales Los excipientes coprocesados se utilizan cada vez más como una solución innovadora y eficaz para superar las difi - cultades de los API y reducir la complejidad de la formulación en aplicaciones de compresión directa (CD). Esto se debe a que el coprocesamiento suele mejorar las propiedades de dichos excipientes de maneras que no se pueden lograr si se Los excipientes coprocesados ahorran tiempo y costos al tiempo que mejoran el rendimiento en una gama cada vezmayor de formas farmacéuticas. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 47 Nº 9 (2023) Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora para Pharmaceutical Technology ® Cynthia A. Challener
LAB. FRASCA
16 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology procesan individualmente y luego se mezclan. Además de mejorar la procesabilidad y el rendimiento del producto, el coprocesamiento simplifica muchos aspectos de la formulación y fabricación de comprimidos y cápsulas, y ofrece numerosos beneficios comerciales. Es importante destacar que los excipientes coprocesados sonmateriales de ingeniería diseñados para abordar desafíos específicos de formulación farmacéutica y administración de fármacos, según João Marcos Assis, gerente global de marketing técnico de BASF Pharma Solutions. Su fabricación implica el procesamiento de los ingredientes individuales mediante diferentes procesos farmacéuticos, lo que mejora las propiedades del material. Sin embargo, su producción no implica la formación de nuevos enlaces covalentes entre los componentes. Cada ingrediente mantiene su huella química y perfil toxicológico individuales. Por lo tanto, los excipientes coprocesados no deben considerarse ingredientes novedosos, sino ingredientes nuevos. Además, los excipientes coprocesados se someten a rigurosas pruebas y evaluaciones regulatorias para garantizar la seguridad y eficacia del paciente. Por todas estas razones, existe un creciente interés en el desarrollo y uso de excipientes coprocesados diseñados para abordar los principales problemas de formulación, como la baja procesabilidad, solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad de los principios activos farmacéuticos (API) en diversas formas farmacéuticas. Varias áreas de aplicación El área donde los excipientes coprocesados se han utilizado con mayor frecuencia es en la formulación de premezclas para recubrimientos. “La preparación de soluciones de recubrimiento con una calidad constante suele ser una dificultad debido a su complejidad. El uso de preparaciones listas para usar ayuda a abordar este problema”, explica Philip Schäfer, director de materiales de proceso y formulación en Millipore Sigma, la división Life Science de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania. Los excipientes coprocesados se encuentran comúnmente en formulaciones de dosis sólidas orales. En esta aplicación,
Pharmaceutical Technology 17 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 estos ingredientes se mezclan con el principio activo (API) para garantizar un comportamiento de procesamiento adecuado y el rendimiento deseado del producto final. Según Assis, existen excipientes coprocesados para su uso en comprimidos de liberación inmediata, liberación sostenida y desintegrables oralmente dispersables (ODT), así como para aplicaciones básicas de comprimidos y cápsulas. Muchos excipientes adecuados Los excipientes coprocesados presentan una funcionalidad y un rendimiento mejorados en comparación con sus componentes individuales. “La combinación de excipientes en excipientes coprocesados suele generar efectos sinérgicos que pueden abordar desafíos específicos de formulación gracias a sus características mejoradas, como buenas propiedades de mezcla, mayor fluidez, compactibilidad, capacidad de preparación de com - primidos, lubricación, desintegración y disolución superiores para procesos de fabricación de formas farmacéuticas orales más rápidos y robustos”, observa Assis. Las funcionalidades típicas utilizadas para generar sistemas de excipientes combinados incluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. En formulaciones de ODT, por ejemplo, los sistemas de excipientes generalmente combinan rellenos con desintegrantes o lubricantes, según Schäfer. MEDIGLOVE
18 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology “Un excipiente coprocesado, que ya incluye un (super)desintegrante pero que, al mismo tiempo, produce comprimidos robustos y duros al incluir un aglutinante, puede ayudar a agilizar el desarrollo de la formulación, lo que garantiza al mismo tiempo un proceso de fabricación y un rendimiento consistentes”, señala. Los rellenos generalmente constituyen el componente principal de los excipientes coprocesados y funcionan como agentes de carga. Las características de formación de comprimidos y compresión de la lactosa, la celulosa microcristalina, el manitol, el fosfato dicálcico y otros rellenos se mejoran al procesarlos con otros ingredientes, comenta Assis. Añade que los aglutinantes presentan características de deformación plástica y son responsables de la unión de las partículas, lo que mejora así la resistencia del comprimido. Algunos ejemplos son la povidona, la copovidona, la hidroxipropilcelulosa (HPC), la (hidroxipropil)metilcelulosa (HPMC) y el copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol (PVA-PEG). Desintegrantes como la croscarmelosa sódica, el glicolato sódico de almidón y la crospovidona -continúa Assis- promueven la fragmentación del comprimido, lo que reduce el tiempo de desintegración y aumenta la disolución del fármaco. Los lubricantes, por su parte, reducen la fuerza de eyección durante la compresión del comprimido, siendo el estearil fumarato de sodio el preferido para los excipientes coprocesados debido a su mayor hidrofilicidad, compatibilidad con los principios activos (API) y resistencia a la sobrelubricación, según Assis. Técnicas de fabricación Los excipientes coprocesados presentan diversas variaciones, al igual que sus técnicas de fabricación. Sin embargo, en general, Assis enfatiza que las operaciones unitarias farmacéuticas estándar se aprovechan en condiciones de procesamiento suaves para minimizar las inestabilidades químicas y físicas. “Al formular un material coprocesado, deben considerarse las posibles reacciones químicas entre los ingredientes, ya que no se desean ni se aceptan nuevos enlaces covalentes ni posibles incompatibilidades”, afirma.
Pharmaceutical Technology 19 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Los métodos de procesamiento comunes que menciona Schäfer incluyen el secado por aspersión, la cogranulación, la mezcla, la coextrusión, la cogranulación y la cocristalización. Assis añade que la cogranulación puede lograrsemediante granulación en lecho fluidizado, granulación de alto cizallamiento, granulación en seco (compactación con rodillos) o granulación por fusión. También señala la coprecipitación como otro método para la generación de excipientes coprocesados con funcionalidades mejoradas. “Al seleccionar un enfoque de fabricación -enfatiza Schäfer- es esencial identificar una estrategia de producción que cree una mezcla estable y homogénea de los componentes y ofrezca un rendimiento confiable y multifuncional sin cambiar la estructura química de los excipientes empleados”. Factores que impulsan la creciente aceptación De hecho, al desarrollar un excipiente coprocesado, el objetivo principal es mejorar las propiedades de su material, combinando las funcionalidades más relevantes, como relleno, aglutinante, desintegrante y lubricante, en un solo material para mejorar la procesabilidad del fármaco y garantizar un excelente rendimiento del producto, según Assis. HYDRO SETEINT
20 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 “Estos activos mejorados del excipiente se traducen en ahorros en costos de fabricación, un desarrollo de fármacos más rápido y una reducción del tiempo de comercialización”, afirma. Entre las propiedades que suelenmejorarse se incluyen la fluidez, la distribución del tamaño de partícula, el comportamiento de mezcla, la estabilidad durante el almacenamiento, la compresibilidad y la consistencia entre lotes. Otro beneficio clave de los excipientes coprocesados es su capacidad para simplificar el desarrollo de la formulación y la fabricación del producto final. “El uso de excipientes coprocesados reduce la cantidad de ingredientes en la formulación, lo que simplifica el desarrollo y consolida los esfuerzos de calidad por diseño (QbD). También minimiza los gastos de pruebas al reducir los análisis de control de calidad, la manipulación de materiales y los requisitos de documentación”, explica Assis. Otros factores que impulsan el uso de combinaciones de excipientes, según Schäfer, incluyen su capacidad para resolver desafíos insatisfechos de formulación y administración, mejorar la eficiencia del proceso y permitir nuevos enfoques de fabricación, como el procesamiento continuo, a la vez que se optimiza la economía del proceso. “Además de combinar diferentes funcionalidades en un solo producto y respaldar un enfoque altamente eficiente y eficaz para el desarrollo de fármacos, los excipientes coprocesados ofrecen flexibilidad para adaptar las formu - laciones a necesidades específicas”, afirma. Schäfer añade que, dado que el rendimiento de los sistemas de excipientes coprocesados suele estar diseñado para ser robusto y consistente, son especialmente adecuados para procesos que dependen en gran medida de parámetros de rendimiento, como la fabricación continua. En muchos casos, Schäfer observa que los sistemas de excipientes se desarrollan para resolver un desafío específico, que puede ser tan simple como reducir el número de pasos del proceso (por ejemplo, el número de alimentadores, limitado por la configuración del proceso) o mejorar parámetros del proceso como el flujo o la adherencia de las formulaciones al equipo. El hecho de que el uso de excipientes coprocesados generalmente requieramenos conocimientos de formulación y proceso y de que reduzca el riesgo de errores durante todo el proceso, es otra ventaja. Según Assis, el uso de excipientes coprocesados también ofrece ventajas comerciales. Además de los beneficios en I+D y producción, se incluyen las ventajas en compras y almacenamiento debido a la reducción del número de excipientes y proveedores, lo que reduce las complejidades de abastecimiento y libera costoso espacio de almacenamiento, así como las ventajas en calidad y normativas derivadas de la minimización de los esfuerzos y gastos de prueba, lo que reduce el papeleo. Dadas todas estas ventajas, no es sorprendente que los formuladores estén cada vez más abiertos al uso de excipientes coprocesados. “Hemos observado que los formuladores actuales están más dispuestos a explorar excipientes combinados durante el desarrollo de productos. En parte, este interés probablemente se
Pharmaceutical Technology 21 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 deba a que los API son cada vez más desafiantes, espe - cialmente en lo que respecta a su baja solubilidad, en un momento en que aumenta la presión para lograr un desarrollo exitoso de fármacos enmuchomenos tiempo. Es posible que los excipientes tradicionales por sí solos no puedan superar estos obstáculos”, afirma Schäfer. Una solución todo en uno Para las formas farmacéuticas sólidas orales, la DC es el método de fabricación preferido, ya que es el más sencillo y contribuye a reducir el tiempo y los costos de producción. Sin embargo, según Assis, para muchos API nuevos en desarrollo, la DC no es fácil de implementar debido a sus características desfavorables, como la alta cohesión y la baja fluidez y compresibilidad. En estos casos, los procesos de DC requieren el uso de múltiples excipientes para obtener un flujo de material adecuado, compresibilidad y lubricación eficiente. “Sin embargo, determinar las combinaciones y concentraciones adecuadas de excipientes suele ser prolongado y costoso. Incluso después de optimizar la mezcla de excipientes, la formulación requiere varios pasos de procesamiento para crear la mezcla final. Las formulaciones basadas en excipientes coprocesados son una solución a estos desafíos”, explica Assis. Por lo tanto, los sistemas de excipientes “todo en uno” que combinanmúltiples excipientes en un solomaterial se han convertido en una tendencia reciente en el mercado, observa Schäfer. En estos productos, se combinan todos los excipientes básicos para la fabricación de comprimidos, de modo que solo se incluye un aditivo y el API en la formulación final. “Este enfoque reduce significativamente la cantidad de excipientes necesarios para lograr una excelente procesabilidad y rendimiento, y requiere una única mezcla en seco con el API utilizando equipos de proceso estándar. En consecuencia, los excipientes coprocesados integralmente reducen el tiempo de desarrollo del fármaco y la complejidad de su fabricación, y pueden acelerar significativamente su comercialización”, añade Assis. MIFARINOX
22 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Varias tendencias notables El uso de excipientes coprocesados puede variar según las propiedades del API, los requisitos terapéuticos y las características deseadas de la formulación. Además, según Assis, los formuladores evalúan y seleccionan cuidadosamente los excipientes coprocesados para garantizar que cumplan con los estándares de seguridad, eficacia y regulatorios antes de integrarlos en productos farmacéuticos. Una de las tendencias más importantes impulsadas por los excipientes coprocesados es la fabricación continua por compresión directa (DCCM). “Los excipientes coprocesados pueden facilitar procesos de DCCM más efectivos gracias a sus excelentes propiedades de mezcla, fluidez y capacidad de preparación de comprimidos, así como a la minimización del número de alimentadores gravimétricos y la complejidad del proceso”, señala Assis. En concreto, él destaca varias ventajas de los excipientes coprocesados para los procesos de DCCM. La reducción del número de ingredientes en la formulación implica una caracterización más rápida del material y un diseño de experimentos simplificado, lo que reduce el tiempo y los costos. Gracias a la alta fluidez, el rendi - miento de la alimentación en un alimentador gravimétrico por pérdida de peso se mejora con menos perturbaciones. El desarrollo de un método de tecnología analítica de procesos (PAT) en línea se simplifica gracias al menor número de espectros, y el análisis es menos variable y más predictivo. Además, un modelo dinámico de distribución del tiempo de residencia (RTD) del API en unamezcla con un único excipiente coprocesado todo en uno puede ser más preciso. Una segunda tendencia notable es el coprocesamiento de API con excipientes; es decir, medicamentos formulados coprocesados. Este enfoque se está explorando como una forma de superar los desafíos de fabricación asociados con las formulaciones de CD, afirma Assis. Los fármacos pueden premezclarse con excipientes como sílice pirogénica, granularse en seco o procesarse con materiales de bajo punto de fusión, como poloxámeros (P 188 o P 407), PEG de alto peso molecular (3350, 6000, 8000) y povidonas de bajo peso molecular (PVP K-12 o K-17) mediante granulación por fusión o recubrimiento por fusión con una extrusora, según Assis. Por otro lado, el ácido esteárico, el acetato de polivinilo y otras ceras pueden utilizarse para productos de liberación sostenida. “El coprocesamiento del API y los excipientes puede resultar en unamejor forma de las partículas, fluidez, compresibilidad, estabilidad y disolución, así como en una mejora del sabor”, afirma. Además de estas dos tendencias, Assis destaca los esfuerzos tanto de las compañías farmacéuticas como de los fabricantes de excipientes para crear nuevos excipientes coprocesados con funcionalidades mejoradas, en particular aquellos que pueden mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad, la estabilidad y el rendimiento general del fármaco. Estas propiedades mejoradas han permitido que los excipientes coprocesados
Pharmaceutical Technology 23 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 desempeñen un papel cada vez más importante en el desarrollo de sistemas avanzados de administración de fármacos, que incluyen formulaciones de liberación controlada, sistemas multiparticulados y dispersiones sólidas amorfas. “Los excipientes coprocesados también se han explorado en sistemas de administración tópica y transdérmica de fármacos, lo que facilita la penetración del fármaco a través de la piel y mejorando la administración localizada del fármaco, a la vez que proporcionan un procesamiento fácil y rápido”, comenta Assis. Además, según Assis, los excipientes coprocesados se han utilizado para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente, al permitir el desarrollo de comprimidos más fáciles de tragar, formulaciones con enmascaramiento del sabor y otras formas farmacéuticas de fácil uso. También señala que las colaboraciones entre fabricantes de fármacos y empresas de excipientes, centradas en el desarrollo de excipientes coprocesados innovadores para fármacos y áreas terapéuticas específicas, han au - mentado en los últimos años. Panorama regulatorio Aunque los formuladores ahora estánmás abiertos a los excipientes coprocesados que antes, el panorama regulatorio aún puede ser un obstáculo. A diferencia de los excipientes tradicionales, los coprocesados no cuentan con monografías farmacopeas específicas y las autoridades regulatorias los tratan casi como nuevos si aún no se utilizan en medicamentos ya aprobados, observa Schäfer. Como resultado, existe cierta incertidumbre regulatoria para los nuevos excipientes coprocesados, ya que solo pueden introducirse como parte de una nueva solicitud de medicamento. “Hoy en día, muchas compañías farmacéuticas dudan en asumir este mayor esfuerzo y riesgo”, comenta Schäfer. Sin embargo, las autoridades regulatorias son conscientes de que existen limitaciones en la capacidad de los excipientes tradicionales para resolver las dificultades actuales de formulación y de que las nuevas combinaciones de excipientes pueden brindar beneficios significativos para llevar al mercado una terapia muy necesaria, según Schäfer. Añade que se están llevando a cabo actividades para mejorar la situación de los excipientes coprocesados, como la iniciativa conjunta del IPEC, el Grupo Europeo de Productos Químicos Finos y el Comité de Ingredientes Farmacéuticos Activos (un grupo sectorial del Consejo Europeo de la Industria Química) sobre los ArchivosMaestros de Excipientes de la Unión Europea. “Esperamos que la situación regulatoria para la combinación de excipientes se flexibilice en el futuro, lo que abrirá nuevas oportunidades en el sector farmacéutico”, concluye Schäfer PT
24 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº10 (2024). Traducido por DMV International Traslations Jennifer Markarianes editora colaboradora sobre fabricación para Pharmaceutical Technology ® Jennifer Markarian Explorando la impresión 3D para medicamentos de dosis sólidas Los avances en equipos y sistemas de control para la impresión tridimensional (3DP) están creando nuevas oportunidades para utilizar este método de producción alternativo en la fabricación de fármacos de dosis sólida. Las impresoras, disponibles en versiones de buenas prácticas de fabricación (GMP), utilizan diversos métodos de fabricación aditiva para construir capa sobre capa, lo que permite la Comométodo de fabricación GMP, la impresión 3D ofrece benefi - cios para la liberación modificada y posolo - gías personalizadas.
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26 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology colocación precisa de múltiples ingredientes dentro de una dosis. Esta personalización ofrece ventajas para la liberación modificada y controlada, la medicina personalizada y la fabricación en el punto de atención, como en las farmacias hospitalarias. “La colocación de materiales mediante la 3DP convierte la geometría en un parámetro de posología”, explica Sharon Flank, directora ejecutiva de la empresa tecnológica InfraTrac. “Puede utilizar el grosor de la capa, la forma y las propiedades diferenciales del material para crear versiones complejas de partículas de liberación controlada”. Por ejemplo, la 3DP puede crear “capas superiores e inferiores para una polipíldora de dos o más principios activos (API), o una capa externa y varias capas internas para un control preciso de la liberación. La manipulación de la forma puede controlar la liberación de una forma que ningún comprimido jamás podrá lograr”, afirma Flank. Aunque la impresión 3D no es tan rápida como la compresión convencional, puede utilizarse para satisfacer las necesidades de un grupo de pacientes más pequeño, que anteriormente no estaba bien atendido. Las modificaciones personalizadas se pueden realizar rápidamente mediante un software que controla la colocación del material, a diferencia de la compresión convencional, que requeriría cambios de herramental, explica Flank. Con la impresión 3D, las formas farmacéuticas pueden ir más allá de los comprimidos, añade Flank. InfraTrac colabora con el Laboratorio de Farmacia Aplicada de Stephen Hoag, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, en técnicas de impresión 3D basadas en extrusión para crear películas orodispersables, como una dosis pediátrica de rifapentina para tratar la tuberculosis. Además de la administración oral, los investigadores están diseñando implantes de acción prolongada con compartimentos internos para subdosis. Un ejemplo del uso de la impresión 3D para satisfacer las necesidades de un paciente es el levetiracetamde Aprecia, un diseño de alta carga farmacológica y de rápida desintegración para pacientes con dificultad para tragar, aprobado por la FDA en 2015. Fabricado con la tecnología ZipDose de impresión 3D de la empresa, fue el primer fármaco aprobado mediante
27 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 impresión 3D. Se fabrica con unmétodo de inyección de aglutinante de lecho abierto. Más recientemente, Aprecia ha desarrollado su plataforma Z-Form 3DP integrada con tecnología analítica de procesos (PAT) que imprime dosis directamente en su envase primario. La empresa colaboró con Battelle para desarrollar la nueva plataforma tecnológica para el desarrollo y la producción de formas farmacéuticas con diversas funcionalidades, que incluyen la capacidad de imprimir en 3D comprimidos personalizados o con múltiples API 1 . Administración de fármacos mediante microestructura Triastek utiliza su proceso de Deposición por Extrusión por Fusión (MED) (3DP) para plataformas microestructuradas de administración de fármacos, diseñadas para liberación modificada, focalización en el colon, retención gástrica, mejora de la solubilidad y para mejorar la biodisponibilidad oral de péptidos. La compañía tiene cinco medicamentos en desarrollo clínico (en Estados Unidos, China o ambos) que utilizan estas plataformas, los que incluyen su lanzamiento más reciente, un medicamento impreso en 3D diseñado para liberación prolongada y absorción de fármacos en el tracto gastrointestinal superior, que recibió la autorización de la FDA como nuevo fármaco en investigación (IND) a principios de 2024 2 . En julio de 2024, Triastek anunció una colaboración con BioNTech para desarrollar formas de administración oral de terapias de ARNmediante 3DP. Los investigadores buscan utilizar diseños de comprimidos SISTEMAS MANTENIC
28 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 multicapa y multicompartimental para minimizar la degradación en el tracto gastrointestinal y administrar la dosis donde pueda absorberse óptimamente 3 . Desarrollo de formulaciones Además de atender a poblaciones más pequeñas de pacientes, la flexibilidad y los pequeños volúmenes que permite la impresión 3D son útiles en el desarrollo de formulaciones y la fabricación clínica. “En el suministro para ensayos clínicos y preclínicos, un sistema de producción ágil y a pequeña escala podría ahorrar mucho tiempo y, por lo tanto, dinero”, afirma Flank. “Tanto si las dosis finales se producen mediante impresión 3D como de forma convencional, resulta claramente útil poder probar varias formulaciones diferentes en un solo día o incluso una hora”. Triastek colabora con Boehringer Ingel-heim para crear rápidamente múltiples prototipos de una nueva entidad química y examinar los diseños de dosis y el comportamiento de liberación del fármaco mediante su tecnología de impresión 3D 4 . La empresa afirma que su enfoque de formulación por diseño puede acelerar el desarrollo inicial de fármacos. Punto de atención personalizado Las impresoras 3D pequeñas pueden ser útiles para la fabricación en el punto de atención en farmacias hospitalarias o, potencialmente, para ubicaciones remotas, como campos de batalla o viajes espaciales. La impresora M3DIMAKER de FABRX, compatible con GMP, ya está disponible EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
Pharmaceutical Technology 29 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 con uno o tres cabezales de impresión y con accesorios para diferentes métodos de impresión por extrusión: modelado por deposición fundida, extrusión semisólida y extrusión directa de polvo (DPE). “Estamos trabajando con hospitales y profesionales sanitarios para implementar nuestras soluciones de impresión 3D directamente en entornos clínicos, lo que permite la producción de medicamentos personalizados en las propias instituciones”, afirma Álvaro Goyanes, director y cofundador de FABRX. La empresa, con sede en el Reino Unido, también lanzó una empresa estadounidense, FABRX US, en 2024, y colabora con InfraTrac y el laboratorio de Hoag en PAT para el control de calidad. Los investigadores, financiados por el Instituto Nacional de Estándares y Tecnología (NIST) a través de un programa de Investigación de Innovación para Pequeñas Empresas, están trabajando en un modelo predictivo que utiliza un espectrómetro de infrarrojo cercano (NIR) integrado en la impresora de medicamentos, en este caso la FABRX M3DIMAKER2, según Flank. EDICIONES VR
30 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Pharmaceutical Technology El laboratorio utilizó inicialmente un espectrómetro Viavi MicroNIR y también está probando un instrumento Sentronic. “Los resultados preliminares muestran cómo el NIR puede validar e incluso cuantificar el principio activo (API), detectar humedad fuera de especificación y rechazar ciertas dosis im - presas incorrectamente”, informa Flank. “Un modelo robusto debería facilitar la personalización en el punto de atención mediante la creación de parámetros de calidad de aprobado/ reprobado que permitan al farmacéutico gestionar las dosis y los sabores mientras entrega el producto GMP”. “La integración de PAT y las capacidades avanzadas de prueba en nuestras máquinas aborda una necesidad crítica de control y garantía de calidad en tiempo real en productos farmacéuticos impresos en 3D”, añade Goyanes. “Esta integración garantiza que cada producto cumpla con estrictos estándares de calidad, lo que mejora la fiabilidad y la seguridad de los medicamentos producidos”. Goyanes señala que el desarrollo de protocolos de limpieza eficaces para los cabezales de impresión es esencial para mantener el rendimiento del equipo y evitar la contaminación cruzada. FABRX presentó un nuevo limpiador de cabezales de impresión DPE en julio de 2024 para mejorar el proceso de limpieza. La empresa continúa trabajando en tecnologías para satisfacer otras necesidades de los usuarios, que incluyen el desarrollo de sistemas de impresión 3D modulares y escalables que se adaptan fácilmente a diferentes volúmenes y requisitos de producción, afirma Goyanes. Otra tecnología diseñada para la impresión 3D de medicamentos personalizados en farmacias de formulaciónmagistral es el Pharma Kit de CurifyLabs. La plataforma incluye bases de excipientes fabricadas según las normas GMP (denominadas Pharma Inks); una impresora farmacéutica automatizada de tamaño de escritorio; un software con una biblioteca de fórmulas validadas de Pharma Inks con API que guían al usuario; y herramientas integradas y automatizadas de control de calidad. “Nuestro objetivo era modernizar y automatizar las farmacias de formulaciónmagistral y hospitalarias para fabricar productos más seguros y ahorrar tiempo”, afirma Niklas Sandler, fundador y director de tecnología de CurifyLabs.
Pharmaceutical Technology 31 SUPLEMENTO SOLIDOS 2025 Los desarrolladores automatizaron al máximo el flujo de trabajo, lo que incluye el pesaje, la mezcla, la dispensación y el envasado, explica Sandler. Las herramientas de control de calidad integradas incluyen NIR para comprobar la homogeneidad de la mezcla y una báscula para pesar cada comprimido. La biblioteca de bases de excipientes prefabricadas, optimizadas para el proceso de impresión, y las formulaciones validadas son cruciales para el sistema, afirma Sandler. “Realizamos todo el trabajo de validación desde el principio para que los farmacéuticos pudieran seguir el proceso validado de forma fácil y rápida. La tecnología permite producir una amplia gama de formas farmacéuticas, como comprimidos y supositorios, y dispensar líquidos con precisión. El Pharma Kit se utiliza en varios mercados europeos”, añade Sandler. Adopción creciente “Tanto Europa como Norteamérica están presenciando una creciente adopción de la impresión 3D en la industria farmacéutica”, sugiere Goyanes. En 2023, Goyanes y otros ya lanzaron la Iniciativa de Impresión 3D Farmacéutica, un consorcio internacional para facilitar la colaboración entre instituciones académicas, profesionales sanitarios, agencias reguladoras y representantes de la industria. Otras colaboraciones con universidades y hospitales buscan formar a la próxima generación de científicos e ingenieros en tecnologías de impresión 3D. “Estas colaboraciones son cruciales para impulsar el campo y garantizar que nuestras soluciones evolucionen continuamente para satisfacer las necesidades dinámicas de la industria sanitaria”, concluye Goyanes PT Referencias 1. Aprecia. Aprecia and Battelle Are Impacting the Pharmaceutical Industry Through 3D Printing Innovation. Press Release, Nov. 15, 2023. 2. Triastek. Triastek’s 3D Printed Gastric Retention Product T22 Receives FDA Clearance of IND Application. Press Release, Jan. 31, 2024. 3. Triastek. Triastek Announces Research Collaboration and Platform Technology License Agreement with BioNTech to Advance 3D Printed Oral RNA Therapeutics. Press Release, July 23, 2024. 4. Triastek. Triastek Announces Collaboration with Boehringer Ingelheim to Advance and Accelerate Research and Development of Innovative Pharmaceutical Products with MED 3D Printing Technology. Press Release, March 17, 2023. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
32 Pharmaceutical Technology PUBLINOTA Los nuevos asistentes BIM en el diseño de salas limpias En el diseño y construcción de salas limpias, la precisión y eficiencia son cru - ciales para asegurar el ambiente seguro y controlado que responda a las exigencias regulatorias. Frente a estos desafíos, BIM se ha consolidado como unametodología de trabajo transformadora en el sector, facilitando Los softwares BIM mejoran la precisión, fiabilidad y agilidad en nuestros proyectos de salas limpias.
34 Pharmaceutical Technology la optimización de procesos y asegurando un control integral que resulta clave para el éxito de estos proyectos se perfila como un revulsivo en el sector. Las herramientas BIM no solo nos proporcionan una plataforma de diseño, sino que nos permiten construir un “ Digital Twin ” del proyecto que abarca cada fase, desde la oferta inicial, pasando por el diseño de detalle hasta el seguimiento en la construcción y el mantenimiento de la instalación durante su vida útil. Este “ Digital Twin ” es una réplica virtual en la que podemos simular y coordinar las diferentes disciplinas antes de la construcción, reduciendo riesgos, costes y ajustándonos a los más altos estándares de calidad, GEP ( Good Engineering Practicies ) y normativas regulatorias. En este artículo, veremos cómo Revit, junto Stabicad, Dynamo y otros softwares BIM mejoran la precisión, fiabilidad y agilidad en nuestros proyectos de salas limpias. FASE DE OFERTA / DISEÑO BÁSICO En cada nuevo proyecto, nuestro viaje comienza con la fase de prediseño y/o diseño básico. Es una parte crucial de la elaboración de nuestras ofertas, ya que durante la misma es importante que nuestro equipo BIM pueda generar diseños rápidos y probar diferentes escenarios MEP. Nuestro software habitual de diseño, Revit, se convierte en nuestra base, pero no se detiene ahí. Apoyándonos en Stabicad, podemos crear rápidamente diseños MEP iniciales, lo que permite a nuestros diseñadores esbozar y visualizar rápidamente el trazado básico de sus sistemas. Para ello existen dos herramientas dentro de este software que nos gustaría destacar por su utilidad, como son “ Solve Node ”, así como cálculo y dimensionamiento. Cálculos y dimensionamiento: instalaciones ofertas Nuestro equipo de diseñadores e ingenieros sigue la filosofía BIM, colaborando para lograr los mejores resultados. • Revit proporciona una base sólida, • Stabicad agiliza el modelado y cálculo 3D, • Dynamo automatiza procesos complejos. Estos programas nos apoyan en la toma de decisiones, en los cálculos y dimensionamiento de instalaciones. Diseño de conductos. Imagen general de conductos de un proyecto. PUBLINOTA
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