Pharmaceutical Technology Ed. 162

8 Edición Sudamérica 2019 - N º162 Pharmaceutical Techno logy de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) han asumido una posición dominante en la ampliación y deben dominar una amplia gama de escalas para satisfacer las necesidades de los clientes. “La velocidad de llegada a las fases clínicas es más rápida ahora, y los fabricantes biofarmacéuticos se dirigen a poblaciones de pacientes más peque- ñas y medicamentos especializados para acceder al mercado más rápido, llegar a los pacientes y obtener ganancias finan- cieras antes que nunca”, dice Stéphane Varray, jefe de lanzamiento para pro- ductos basados en células microbianas y de mamíferos con el departamento de desarrollo comercial de Lonza. “Basado en ese cambio de paradigma, la escala de fabricación debe ser adaptable a lo largo del ciclo de vida completo del producto. Pasar de una escala pequeña a una más grande, o viceversa, debe hacerse sin problemas, en el contexto de un marco regulatorio que se está vol- viendo cada vez más complejo”, agrega. “En general, el proceso de ampliación sigue siendo el mismo, independiente- mente del volumen de producto que se produce, pero las estrategias han cam- biado”, dice Sebastien Ribault, director sénior de ventas y entregas globales de extremo a extremo de Bioreliance de MilliporeSigma, y director gerente de Merck Biodevelopment, la división CDMO de la compañía. “Ya no estamos usando una escala en el laboratorio y otra en la instalación, sino varias escalas en la instalación”. En 2010 y 2011, dice, la compañía invirtió en el desarrollo de modelos para ayudar a sus científicos a conocer cómo se comportan las biomoléculas a varias escalas. Como resultado, dice, ha am- pliado todos los procesos biofarmacéu- ticos directamente (es decir, en un solo paso) desde 2012, donde anteriormente, los esfuerzos podrían haber requerido volver a la mesa de dibujo. La ampliación en dosificación sólida abraza nuevas tecnologías Dentro de los últimos cinco años, los fabricantes farmacéuticos se han sentido más cómodos con el control avanzado de procesos y están adoptan- do otros conceptos avanzados de fabri- cación, dice Fernando Muzzio, profesor de ciencias farmacéuticas en Rutgers y jefe del Centro de Sistema de Partículas Orgánicas Estructuradas (C-SOPS), que se ha centrado en la transferencia de tecnología y la comercialización de procesos de fabricación continua para formas farmacéuticas sólidas. Hannon, cuya compañía se especia- liza en software de simulación a escala para API de molécula pequeña, ve un cambio definitivo en la forma en que los fabricantes se acercan a la simulación. Donde hace cinco años, simplemente podrían requerir que una unidad de operación se sometiera a estudios de simulación y especificaran el tiempo requerido, ahora están utilizando la simulación para acoplar la cinética del lote con las características del equipo continuo. “Quieren operar la química del flujo de manera óptima desde la primera ejecución”, dice. “Ahora estamos vien- do mayor avidez por el conocimiento profundo del proceso en torno a los mecanismos de reacción y formación de impurezas para apoyar la operación correcta desde la primera vez en el flujo a escala”, dice Hannon. Además, ve un mayor interés en la retroalimentación y el control avanzado de procesos, el monitoreo en tiempo real utilizando Internet de las cosas industrial (IIoT), gemelos digitales y el uso de metamo- delos para permitir una respuesta rápida a las alteraciones del proceso. Fabricación continua Los fabricantes farmacéuticos de marca e incluso los farmacéuticos genéricos están cada vez más intere- sados en la fabricación continua, dice Muzzio, que permite que el desarrollo y la fabricación se realicen a la misma escala en el mismo equipo, eliminando los problemas de escala del equipo que han perseguido la ampliación en el pasado. “Los equipos a escala de desarrollo pueden convertirse a escala de fabricación cuando se ejecutan du- rante períodos de tiempo más largos, poniendo más énfasis en una operación robusta durante largos períodos”, dice Hannon. Los reguladores han estado alentando la adopción de la tecnología, aunque equilibrando este apoyo con las preocupaciones sobre cómo se de- tectarán y manejarán las alteraciones, especialmente cuando podrían afectar la calidad del producto, dice. “El mode- lado computacional se está volviendo indispensable tanto para la industria como para los reguladores cuando se consideran escenarios de alteración”, dice Hannon. Sin embargo, la mayoría de las nue- vas entidades químicas (NCE) que van del laboratorio a una escala más grande aún enfrentan desafíos de escala, ya que el equipo del siguiente nivel es significa- tivamente más grande que el equipo de laboratorio, dice Hannon. “Los principios sólidos de ingeniería química, como la mezcla y la transferencia de calor, deben diseñarse para lograr una operación exi- tosa. Y la reducción de escala (es decir, ser capaz de imitar las condiciones de escala de producción estrechamente en un entorno de laboratorio) sigue siendo clave para el éxito de la ampliación de escala, especialmente cuando se resuel- ve un proceso”, dice. Reducción de escala Más allá de la resolución de proble- mas, Muzzio ve un creciente interés la reducción a líneas más pequeñas para la fabricación continua de formas far- macéuticas sólidas. “Algunas compañías están trabajando con 5 kg/h, y algunas, con 1 kg/h, lo cual es ideal para produc- tos que usan cantidades muy pequeñas de polvo”, dice. Él recuerda una compañía que optó por comenzar con una línea muy peque- ña y duplicar esa línea cuatro veces para fabricar un producto de gran volumen en forma continua. “Este enfoque tiene sentido, porque la integración de pro- cesos, software y sensores representa una fracción significativa de los costos generales. Si simplemente se copia una línea, la capacidad adicional no aumen- tará demasiado los costos generales”. Sin embargo, señala, la reducción de escala debe abordarse cuidadosamente para evitar tener que rehacer la amplia- ción más adelante. “Las líneas reducidas pueden lograr mayores niveles de aisla- miento y contención, lo que disminuye el riesgo de exposición del operador”, dice. “Sin embargo, la reducción de escala no está exenta de desafíos propios, particularmente con los polvos, que exhiben diferentes propiedades de flujo y pueden ser mucho más difíciles de transferir y mezclar a pequeña escala