Pharmaceutical Technology Ed. 162

34 Edición Sudamérica 2019 - N º162 Pharmaceutical Techno logy Estudio de un caso: localización y conocimiento de formas hidratadas de un API Como se discutió, la fácil formación de hidratos puede alterar drásticamente la capacidad de procesamiento, la es- tabilidad y la solubilidad acuosa de un API dado, y este ejemplo muestra cómo un API se caracterizó por completo para permitir el desarrollo de un método confiable para su síntesis, lo que evitó una forma hemihidratada indeseable que se descubrió durante un proyecto de detección de polimorfos. Al llegar, se determinó la estructura monocristalina de la forma polimór- fica preferida, la Forma 1, en la que se encontró que la estructura estaba compacta con densidad normal (1,3 g/ cm 3 ) y sin huecos accesibles al disolven- te/agua. De manera similar, el análisis gravimétrico térmico (TGA) confirmó la naturaleza anhidra y no solvatada de la forma, mientras que el análisis por sorción de vapor dinámico (DVS) a 25°C mostró histéresis menor con una absorción de masa máxima de 0,95% en peso al 90% de humedad relativa (HR), confirmando su estado como una forma desarrollable (Figura 1). Durante el examen adicional, se hizo evidente que los cambios en la actividad del agua podrían promover cambios morfológicos en el API. Como se mues- tra en la Figura 2, cuando se suspendió en sistemas alcohol:agua de actividad de agua (Aw) variable, la morfología cambió de una morfología irregular a 0,1 Aw a una morfología similar a una placa a 0,3 Aw y finalmente, a una morfología en forma de barra en 0,9 Aw. Se observó que a 0,5 Aw, era eviden- te una morfología mixta, compuesta de placas y varillas, lo que indicaba una cinética de crecimiento competitiva que podría explotarse para maximizar la capacidad de procesamiento y la ca- pacidad de filtrado del API en una etapa posterior del programa de desarrollo. La investigación de la forma sólida recuperada a alta actividad de agua (0,9 Aw) por difracción de rayos X en polvo (XRPD) mostró que esta era una forma nueva, denominada en el presente do- cumento como Forma 2, y se encontró que estaba semihidratada cuando se caracterizaba por TGA y titulación de Karl Fisher. Para eliminar adecuadamente el riesgo del cambio a la nueva Forma 2 hemihidratada, una muestra adecuada se caracterizó por DVS, que mostró que la Forma 2 de entrada era estable entre el 10 y el 90% de HR, pero se deshidrató rápidamente por debajo del 10% de HR, formando una nueva especie anhidra, la Forma 3 (Figura 3). Cuando la humedad relativa a 25°C se recicló a 40% HR, prevaleció la Forma 3, pero se rehidrató rápidamente cuando se recicló a 50% HR. Estas observaciones resaltaron un riesgo significativo con el desarrollo de las especies hemihidratadas por dos razones: la estructura de la forma hemi- hidratada colapsó con la deshidratación, formando una forma nueva, anhidra; y tras la rehidratación, la Forma 3 colapsó y se volvió amorfa antes de recristalizar en la Forma 2. La difracción de rayos X de humedad variable confirmó esta observación. Se observó que dentro de la ventana 30- 70% HR, la rehidratación de la Forma 3 a la Forma 2 fue fácil y predecible, pero se produjo a través de un aumento en el contenido amorfo (Figura 4), lo que aumentó significativamente el riesgo asociado con el desarrollo de Formas 2 o 3. Con base en la evidencia, estaba claro que la Forma 1 anhidra era la forma más deseable para un mayor desarrollo. Sin embargo, para comprender las condicio- nes bajo las cuales prevalecería la Forma 1, se realizaron experimentos de lechada competitivos en la Forma 1 (anhidra), la Forma 2 (hemihidrato) y la Forma 3 (anhidra) en los medios relevantes del proceso. Estos experimentos mostraron claramente que la Forma 1 es la forma termodinámica preferida en condiciones anhidras para el desarrollo posterior. Gráfico de isotermas de sorción de vapor dinámica (DVS) de la Forma 2. HR es humedad relativa. FIGURA 3 Difractogramas 2 E de difracción de polvo de rayos X de humedad variable. (Negro: Forma 3; Azul: Forma 2). HR es humedad relativa. FIGURA 4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 HR Objetivo (%) Cambio en masa (%) - Ref 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Gráfico de DVS de la Forma 2 Ciclo 1 sorción Ciclo 2 desorción Ciclo 1 desorción Ciclo 3 sorción Ciclo 2 sorción 30% HR 35% HR 40% HR 45% HR 55% HR 60% HR 65% HR 70% HR