Pharmaceutical Technology Ed. 162

Pharmaceutical Techno logy 35 Edición Sudamérica 2019 - N º162 A pesar de ser la forma termodiná- micamente preferida, se descubrió que una desventaja clave para el desarrollo de la Forma 1 es su deficiente morfolo- gía de partículas. Durante los estudios de selección, sin embargo, se notaron diferencias morfológicas debido a la cinética competitiva del crecimiento de los cristales en sistemas que contienen actividad de agua variable. Utilizando la ecuación de dos líquidos no aleatorios (NRTL) y la actividad de agua medida, se investigó un mapa de hidratación detallado a través de múl- tiples solventes orgánicos; se descubrió que la morfología de la Forma 1 mejoró en gran medida utilizando alícuotas de agua de pequeño volumen en disolven- tes de clase 3 ICH (p. ej., 0,5 Aw = 95% de isopropanol:5% de agua, % v/v) para minimizar el riesgo de la formación de hemihidratos. Esta gran mejora en la morfología de partículas se ejemplificó mediante microscopía electrónica de barrido (SEM) como se muestra en la Figura 5. El aumento significativo en el ta- maño de partícula coincidió con un aumento en la cristalinidad y una me- jora en las propiedades de manejo del material, específicamente con respecto a la fluidez y la densidad aparente. Una vez que se aisló la Forma 1 preferida con una morfología de partículas mejorada, se pudo llevar a cabo el desarrollo de cristalización para llevar adelante el compuesto mediante la investigación exhaustiva de la zona metaestable y la comprensión de los parámetros críticos del proceso del paso de aislamiento di- rectamente desde la solución utilizando un enfoque de diseño de experimentos. La eliminación del riesgo del escena- rio de la forma sólida de una API al inicio del desarrollo es de suma importancia para garantizar el éxito como un candi- dato a medicamento viable. Al controlar las propiedades de estado sólido de un API, el procesamiento y la fabricación posteriores se beneficiarán de una es- tabilidad, solubilidad y biodisponibilidad predecibles, lo que minimiza los plazos y el costo de desarrollo. Este estudio de caso ejemplifica el riesgo de que los hidratos ocultos puedan representar un proceso de desarrollo, pero cuando el escenario de la forma sólida se investiga a fondo y se controla rigurosamente, se pueden obtener ventajas significativas en el control de partículas PT Referencias 1. J. Bauer, et. al., Pharmaceutical Research, 18 (6) 859–866 (2001). 2. L. Infantes, et. al., CrystEngComm, 5 (85) 480-486 (2003). 3. D. E. Braun, et. al., Cryst. Growth Des., 14 (4), 2056- 2072 (2014). 4. D.E.Braun ,et.al. ,Mol.Pharmaceut.,12(8),3069-3088 (2015). 5. S.L. Price, et. al., Chem. Commun., 44, 7076-7077 (2016). Imágenes SEM de la Forma 1 antes (6 imágenes superiores) y después (3 imágenes inferiores) del desarrollo de la morfología. FIGURA 5