Pharmaceutical Technology Ed. 167

8 EdiciónSudamérica 2020 - N º167 Pharmaceutical Techno logy vía de administración, habrá diferentes desafíos que abordar con implicaciones en la selección respectiva de excipien- tes, explica Eunice Costa, directora de Desarrollo de Productos Farmacéuticos de RD, Hovione. “Para los inyectables, la concentración y la viscosidad de las formulaciones subcutáneas son los puntos principales a abordar y optimizar, mientras que para las formulaciones orales con degradaciones enzimáticas y ácidas también se debe abordar la baja absorción”, dice ella. “Finalmente, para la vía nasal, el desafío se relaciona principalmente con la baja absorción, mientras que la inhalación se dirige al pulmón”. Ha habido un aumento en la pro- porción de fármacos en proyecto de desarrollo que se administrarán por vía subcutánea (SC), en los que las biomo- léculas que se administran actualmente por vía intravenosa (IV) se formulan para la vía SC. “Los principales proble- mas asociados con la administración SC para productos biológicos son los pe- queños volúmenes que requieren altas concentraciones del API”, agrega Costa. “La necesidad de altas concentraciones da como resultado aumentos de la viscosidad y desafíos para mantener la isotonicidad de la formulación líquida, así como para prevenir la agregación. Además, las formulaciones viscosas son difíciles y dolorosas de administrar. Abordar estos problemas incluye una optimización cuidadosa de los excipien- tes en la formulación”. Para DeGrazio, existen múltiples enfoques disponibles para los desa- rrolladores de formulaciones que se administrarán por vía subcutánea. “Un enfoque es mediante la optimización del diseño de la formulación del fármaco”, afirma. “Esto se puede lograr utilizan- do tecnologías que ayuden a que el medicamento cumpla con los criterios de administración para las inyecciones subcutáneas”. Otro enfoque incluye el uso de un dispositivo de administración adecuado. “Un ejemplo de este enfoque pueden ser los medicamentos que se administran al paciente a través de dispositivos in- yectores portables”, continúa DeGrazio. “Por lo general, una combinación de optimización de la formulación y un dispositivo de administración adecuado facilita la transición de la administra- ción IV a la SC”. Rutas alternativas El tamaño de medicamentos biológi- cos, que van desde 3000 átomos a más de 25.000 átomos, ha significado que la vía de administración principal es la inyección, afirma DeGrazio. “El tamaño es una dificultad para cruzar las barre- ras hacia el cuerpo usando otras rutas”, dice ella. “Se prefiere la vía oral para cualquier medicamento. Sin embargo, debido a la naturaleza sensible de los ingredientes activos, no sobrevivirán al pH ácido ni a las enzimas digestivas del estómago. Este sería solo el desafío inicial, el siguiente sería la absorción en el torrente sanguíneo”. Sin embargo, existen varios benefi- cios en el desarrollo de formulaciones biológicas para vías alternativas de administración, argumenta Cacela, y probablemente el más obvio sea la mejor adherencia del paciente. “En el proceso de desarrollo, hay programas cada vez mayores en las áreas de oral, inhalación y nasal, y el primero generalmente se considera la ruta óptima”, dice ella. Para superar la degradación enzi- mática y dependiente del pH de los fármacos en el estómago, además de los problemas de permeabilidad y el potencial de degradación a través del metabolismo de primer paso, pueden emplearse estrategias de formulación, como inhibidores de la actividad enzi- mática, potenciadores de la permeación, recubrimientos entéricos y moléculas portadoras, revela Costa. “El enfoque creciente en la admi- nistración por inhalación refleja los beneficios que ofrece esta vía de admi- nistración”, continúa Costa. “La admi- nistración por inhalación evita las duras condiciones del tubo gastrointestinal, lo que permite la administración de dosis más bajas con efectos secundarios re- ducidos, en particular para los medica- mentos respiratorios que se administran directamente al sitio de acción”. Para la administración sistémica, la administración de fármacos a los pulmones también puede permitir la absorción directa en el torrente sanguíneo, lo que lleva a un inicio de acción más rápido, explica Costa. “Las principales dificultades para la inhala- ción incluyen asegurar que el fármaco llegue al pulmón (p. ej., eficacia de administración), una gama limitada de excipientes disponibles para interactuar y estabilizar moléculas grandes que son seguras en el pulmón, así como la falta de permeabilidad a muy grandes biomo- léculas”, dice. “Las estrategias generales incluyen el diseño óptimo del dispositivo inhalador, el estudio de las interacciones entre excipientes y biomoléculas, la ingeniería de biomoléculas (p. ej., anti- cuerpos fragmentados, anticalinas) con el propósito de maximizar la eficiencia”. La administración nasal, históri- camente, ha tendido a usarse para la administración local de principios activos. Sin embargo, Costa agrega que más recientemente se está reconocien- do como una ruta interesante para el acceso directo al cerebro. “Se ha bus- cado activamente para los productos biológicos, en particular los péptidos, debido a la facilidad de administración”, afirma. “A diferencia de la inhalación, una de las principales limitaciones de esta ruta es el área de superficie baja re- lativamente limitada disponible para la absorción. Para aumentar la absorción, frecuentemente se agregan polímeros mucoadhesivos a la formulación”. Cacela enfatiza que una solución tecnológica general, útil para superar las limitaciones de las diversas rutas de administración discutidas, es el uso de la ingeniería de partículas. “Mediante la preparación de partículas de forma y tamaño óptimos, se puede mejorar la biodisponibilidad del fármaco”, dice. “Como ejemplo, los sistemas de admi- nistración basados en nanopartículas, como las nanopartículas de lípidos, se utilizan para mejorar la penetración de moléculas grandes. Además, estos sistemas brindan protección a los me- dicamentos, lo cual es particularmente relevante para moléculas grandes ad- ministradas por vía oral”. Una técnica común utilizada para diseñar partículas es el secado por as- persión, de cual Cacela afirma que es la solución más avanzada comercialmente capaz de preparar formulaciones esta- bles y efectivas. “A pesar de que se usa generalmente para moléculas pequeñas orales, sus beneficios se pueden expan- dir fácilmente a otros sistemas y vías de administración”, agrega.