Pharmaceutical Technology Ed. 177

20 EdiciónSudamérica 2022 - N º177 Pharmaceutical Techno logy obvia (p. ej., enfermedades infecciosas y gastrointestinales como la disentería bacteriana) hasta trastornos que nor- malmente no están asociados con infec- ciones bacterianas, como la obesidad, el cáncer y otros”, explica Sulakvelidze. “Eso significa que con los bacteriófa- gos no solo tenemos el potencial para controlar las infecciones resistentes a los medicamentos, sino también una herramienta que puede modular de manera beneficiosa el microbioma para abordar enfermedades tanto infecciosas como no infecciosas”, afirma. De hecho, el microbioma humano comprende cientos de especies bacte- rianas, y mantener el equilibrio correcto de bacterias “buenas” y “malas” en el microbioma intestinal ayuda a mantener la salud a través de múltiples mecanis- mos, que incluyen la modulación de la inflamación y la regulación de las fun- ciones gastrointestinales protectoras, según Sulakvelidze. “Los bacteriófagos líticos son muy adecuados para el ajuste fino y específico del microbioma al matar a sus patógenos bacterianos específicos sin alterar la microflora normal, una propiedad biológica única que se explora cada vez más para de- sarrollar herramientas novedosas para la investigación y la modulación del microbioma”, observa. Diferente mecanismo de acción Si bien los antibióticos de amplio espectro son atractivos porque pueden usarse para tratar una amplia gama de infecciones bacterianas, tampoco discriminan entre bacterias “buenas” y “malas”. Como resultado, pueden produ- cirse disbiosis e infecciones secundarias (p. ej., infecciones fúngicas, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva, etc.), complicaciones que no se han observado con los fagos (1). Los fagos también podrían ser beneficiosos para los pacientes con alergias a las penici- linas, sulfonamidas y tetraciclinas de uso frecuente. En un nivel simplista, señala Sulakve- lidze, los fagos infectan a las bacterias adhiriéndose primero a sus membranas celulares. Luego inyectan ADN en las células huésped. En 60 segundos, el ADN del fago toma el control y apaga la maquinaria celular de la bacteria, lo que permite la replicación del ADN del fago. Dentro de 20 a 40 minutos, existen aproximadamente 40 a 200 bacteriófagos en cada una de las células bacterianas, lo que hace que las células exploten. Las bacterias mueren y los fagos se liberan para buscar e infectar objetivos adicionales. Este mecanismo de acción es dife- rente al de los antibióticos tradiciona- les. Como resultado, mientras que las bacterias pueden volverse resistentes a los fagos, los mecanismos involucrados son muy diferentes a los de los antibió- ticos. “La resistencia que desarrollan las bacterias a los antibióticos no afecta su resistencia a los fagos, lo que hace que estos dos enfoques sean comple- mentarios”, observa Sulakvelidze. De hecho, a menudo los fagos pueden ser efectivos contra las bacterias que han desarrollado resistencia a los antibióti- cos. Ha habido varios informes de casos del tratamiento de emergencia efectivo de pacientes en los que los antibióticos convencionales han fallado (1). Especificidad: un arma de doble filo La especificidad de los fagos es ventajosa porque no da como resultado la muerte de bacterias deseables. Sin embargo, es una de las razones por las que los fagos cayeron en desgracia después de la introducción de los anti- bióticos. Para que la terapia con fagos sea efectiva, es necesario saber qué bacteria está causando la infección, lo que no ocurre con los antibióticos de amplio espectro, según Sulakvelidze. Puede tomar tiempo identificar el fago específico o el cóctel de fagos que será efectivo, tiempo que algunos pacientes pueden no tener, particularmente en los casos en que los fagos se usan como tratamiento de último recurso (1). Los antibióticos crean problemas e inhiben soluciones alternativas Otra dificultad que enfrenta el avance de las terapias basadas en fagos es el hecho de que la infraestructura médica que existe para el tratamiento de infecciones bacterianas en la mayor parte del mundo se ha diseñado en torno a los antibióticos (2). Desde los kits de prueba de sensibilidad hasta la maqui- naria sofisticada requerida para pruebas de alto rendimiento y la capacitación del personal hospitalario y clínico, todo está orientado hacia los antibióticos, comenta Sulakvelidze. “El modelo de negocio de los fagos es muy diferente al de los antibióticos, lo que crea toda una serie de desafíos, desde la fabricación y distribución hasta el diagnóstico y la identificación del tratamiento adecuado con fagos para cada paciente”, dice Sulakvelidze. Para Grégory Resch, jefe del labora- torio de bacteriófagos en el Centro de Investigación e Innovación en Ciencias Farmacéuticas Clínicas del Hospital Uni- versitario de Lausana, Suiza, una de las mayores dificultades es la complejidad de producir muchos fagos específicos diferentes en condiciones de buenas prácticas de fabricación (GMP), lo que contrasta con el acceso existente a antibióticos de amplio espectro. Tam- bién señala que el patentamiento de fagos no es tan obvio, porque muchos de ellos pueden aislarse fácilmente del medio ambiente. Los fagos se fabrican mediante fermentación usando las bacterias que sirven como huésped natural del fago en cuestión. El fago se reproduce, ma- tando a la bacteria. Luego, el fago debe separarse de las bacterias muertas y purificarse, ya que las bacterias muertas y otros contaminantes pueden causar respuestas inmunitarias no deseadas. Afortunadamente, los avances en la tecnología de fermentación y el pro- cesamiento posterior han permitido la producción satisfactoria a gran escala de productos basados en fagos de alta calidad, según Sulakvelidze. Los desafíos de producción, aunque se están abordando, se complican aún más por la falta de un marco regulatorio establecido para la aprobación de tera- pias basadas en fagos. La ausencia de una definición clara de bacteriófagos, protocolos de administración comu- nes y validados y la duración de los tratamientos con fagos, por ejemplo, crea incertidumbre con respecto al desarrollo de programas clínicos (2). Sin embargo, en el lado positivo, muchas de las desventajas de la terapia basada en fagos se relacionan con la infraestruc- tura y las brechas de conocimiento que