Pharmaceutical Technology Ed. 178

32 EdiciónSudamérica 2022 - N º178 Pharmaceutical Techno logy proceso está directamente relacionado con los importantes parámetros de calidad física y química del medica- mento, que afectan el aspecto, el pH, la viscosidad, la gravedad específica, la reología, el contenido del fármaco, el nivel de conservante y la degradación”. Tomarse el tiempo para desarrollar una comprensión completa de la CMA para cada uno de los ingredientes en un producto tópico determinado ayudará a informar la selección de equipos, lo cual es particularmente importante durante los esfuerzos de ampliación. Por ejemplo, los diseños de calderas (como opciones cilíndricas, cónicas y hemisféricas, y diseños con camisa o sin camisa) crean perfiles variables de distribución de calor, que luego afectan otros parámetros clave del proceso y la calidad del producto final. De manera similar, Chure señala que el tipo de fuente de calor disponible para calentar la caldera también debe evaluarse críti- camente, porque el calentamiento lento en comparación con el calentamiento rápido puede tener un efecto drástico sobre la calidad del medicamento final. Factores tales como si los ingredien- tes se agregan desde la parte superior o inferior de la caldera, si se usa transfe- rencia manual o transferencia al vacío y qué tan rápido se agregan las distintas fases pueden afectar la formación del aspecto, la microestructura, la reolo- gía, la viscosidad y la homogeneidad del granel, la gravedad específica y la eficiencia de mezclado del producto, por lo tanto es imperativo hacer una evaluación para elegir el correcto diseño del proceso” agrega. “Tomarse el tiempo para trabajar metódicamente sobre todos los aspec- tos del desarrollo y la ampliación del proceso puede, en última instancia, acelerar el tiempo a la comercialización. Esto incluye el uso de una metodología de diseño de experimentos (DoE) para conocer el impacto del tiempo, la tem- peratura, las velocidades de mezcla, la homogeneización, los tiempos de espera y más”, dice Allen. “Las partes interesadas también deben estudiar todos los resultados fuera de especificación. Los problemas que no se abordan o resuelven desde el principio son mucho más costosos de rectificar durante la etapa de fabrica- ción a gran escala”. En última instancia, el diseño del proceso de fabricación final debe esta- blecerse usando un enfoque de calidad por diseño (QbD) mediante el cual se lleva a cabo el DoE para establecer los intervalos de los parámetros del proce- so, señala Chure, quien agrega: “Establecer intervalos críticos para los parámetros de procesamiento clave -que incluyen la temperatura de las fases, la velocidad y el tiempo de mezclado, la velocidad y el tiempo de homogeneización, la velocidad de enfriamiento, los ciclos de recirculación y la rotación de lotes- asegurará que el producto cumpla con los requisitos de calidad del producto final”. Durante los esfuerzos de validación, también se debe realizar un muestreo de rutina en el proceso para identificar y corregir cualquier problema relacionado con la operación del equipo. “Del mismo modo, las muestras de uniformidad de granel que se obtienen de manera estadísticamente sólida pueden ayudar tanto a verificar la uniformidad y la homogeneidad como a informar los esfuerzos de mejora continua”, señala Chure. “Desafortunadamente, a menudo encontramos que los desarrolladores de fármacos no han realizado los pasos iniciales de preformulación, desarrollo de la formulación y desarrollo del proceso para obtener un conocimiento fundamental del fármaco e identificar la formulación óptima a medida que pasa por las fases iniciales del desarrollo del producto”, señala Allen. “Este trabajo temprano de mitigación de riesgos es fundamental para respaldar los es- fuerzos de resolución de problemas si surge un inconveniente inesperado, por ejemplo, si el proceso de fabricación da como resultado un producto fuera de las especificaciones o un cambio en el rendimiento”. Mientras tanto, en los últimos años, los fabricantes de productos farmacéu- ticos tópicos se han visto afectados por las mismas dificultades persistentes de la cadena de suministro que han dado forma al panorama en muchos sectores industriales. “Hemos visto interrupcio- nes en el suministro relacionadas con las API, los excipientes y los suministros de envases, con problemas de dispo- nibilidad que surgen de la escasez de personal durante la pandemia hasta puntos críticos en los proveedores y problemas de transporte”, dice Allen. “Como resultado, es más importante que nunca que las CDMO establezcan relaciones sólidas y colaborativas con todos sus proveedores y que establezcan líneas de comunicación transparentes y mejores protocolos de estabilidad del suministro para ayudar a navegar estos tiempos tan impredecibles”, agrega. La ampliación invita a sus propios problemas La capacidad de traducir los éxitos conseguidos en la escala de desarro- llo de procesos a la operación a gran escala, y pasar a nuevos trenes de equipos de diferentes proveedores du- rante la ampliación es otro desafío que las CDMO de hoy deben manejar. “Es importante tomarse el tiempo para en- tender completamente cómo el proceso DoE se traduce en nuevos tamaños de recipientes y parámetros de mezclado”, dice Allen. “Las partes interesadas de- ben trabajar en estrecha colaboración con sus proveedores de equipos, ya que pueden facilitar la traducción de los parámetros críticos del proceso de un tipo de recipiente a otro”. “El monitoreo en línea del tamaño de los glóbulos y el tamaño de las par- tículas ha permitido un conocimiento más profundo del efecto de los cambios de los parámetros del proceso sobre la calidad del producto y, por lo tanto, per- mite diseños de procesos que son más sólidos y repetibles”, agrega Chure. La inversión en actualizaciones continuas es cada vez más importante a medida que más fabricantes de medicamen- tos incorporan innovaciones -como microesferas, nanoesferas, nanoemul- siones, emulgeles y otros sistemas de administración transdérmica especiali- zada, como liposomas y etosomas- en sus formulaciones tópicas. Consideraciones de envasado y vida útil La selección de la opción de en- vasado más adecuada para la ruta de formulación tópica actual presenta sus propias dificultades. El objetivo es equi- librar la necesidad de dispensar o medir la dosis adecuada mientras se protege el producto contra la degradación por exposición a la luz o al oxígeno. Mientras tanto, las decisiones de