Sudam‚ erica ‚ e 193 Edición Explorando oportunidades para la administración de LNP en ARNm Perfil corporativo Publinotas Protagonistas de la industria NUEVAS SECCIONES
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4 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Nº193 Febrero 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Diversificación del suministro de materias primas Perspectivas legales y regulatorias sobre la impresión 3D Explorando oportunidades para la administración de LNP en ARNm PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos losderechos reservados.Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical TechnologyEdiciónSudaméricasonmarcas pertenecientes a MJH Life SciencesTM .
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6 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology Sudamerica Pharmaceutical Technology Las opiniones editoriales o científicas que se reproducen son exclusivamente responsabilidaddesusautores,enningúncasodeestapublicacióny tampoco de la empresa editora. Derechos reservados. Prohibida su reproducción total o parcial, por cualquier medio electrónicoomecánico,nipor fotocopia,nipor cualquierotrosistemadereproducción de información sin el permiso de MJH Life Sciences y/o la empresa editora. Continuación Sumario Indice de Rubros y Anunciantes Protagonistas de la industria RodrigoNasif Salum Director y Cofundador de Pharmware DIRECCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com Dpto. COMERCIAL: Patricia Nosetti pattonosetti@edicionesvr.com Cecilia Fernández cecilia@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: Florencia Covello administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com staff Foto de tapa Adobe Stock NUEVAS SECCIONES Nuestras Empresas y sus Productos Edición Nº193 Febrero 2025 Emulsiones Pickering: Tecnología innovadora en formulaciones farmacéuticas sostenibles
INDUSTRIAS HOGNER
8 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology Diversificación del suministro de materias primas Lasmaterias primas son fundamentales para el desarrollo y la fabricación de terapias seguras y eficaces. Cuando el sumi - nistro de estos materiales está en peligro, también lo están losmedicamentos finales en los que se utilizan esos insumos. Susan Haigney Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº6 (2024). Traducido por DMV International Traslations Susan Haigney es editora principal de BioPharm International ® El medicamento final depende de la calidad y confiabilidad de las materias primas usadas en su producción.
EPSON
10 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology Cualquier retraso en la compleja cadena de suministro de un fármaco puede provocar una escasez de medicamentos muy necesarios. La pandemia de COVID-19 puso de relieve algunos de los problemas en las cadenas de suministro de muchos productos diferentes, no solo los farmacéuticos. Sin embargo, el rápido desarrollo y la rápida comercialización de las vacunas y tratamientos contra COVID-19 también generó la creencia de que los medicamentos se pueden desarrollar, fabricar y comercializar más rápido de lo que la industria estaba acostumbrada, según Jordi Robinson, director comercial de Navin Molecular. “Por ello, se ha producido un cambio en la industria por el que los tiempos de entrega de las materias primas deben ser más rápidos, con el objetivo de que las moléculas lleguen a los centros clínicos más rápidamente que nunca”, afirma Robinson. En estemundo pospandémico, los fabrican - tes farmacéuticos están aplicando las lecciones aprendidas durante la pandenmia en lo que respecta al suministro de las materias primas que adquieren. Algunas compañías farmacéuticas están optando por producir API y excipientes internamente en lugar de depender de proveedores extranjeros, y otras están diversificando los proveedores de los que eligen obtener materiales. “Esto ayuda a garantizar un flujo más constante de insumos, lo cual es crucial para mantener las líneas de producción en marcha. Por supuesto, hay una contrapartida. Las compañías también están conservando más existencias de seguridad: ingredientes adicionales en caso de que las cosas vuelvan a escasear. Puede significar la necesidad de un poco más de espacio de almacenamiento, pero es un pequeño precio a pagar para evitar esas ralentizaciones de la producción”, dice Ada Bedelek, directora de Planificación de la Cadena de Suministro y la Demanda de C2 PHARMA. “Al reducir la dependencia de China y otras geografías vulnerables y reducir el riesgo de los proveedores mediante una base de suministro diversificada, se han realizado esfuerzos para diversificar y construir una cadena de suministro sólida”, dice Sundar Narsimhan, director de adquisiciones de Neuland Labs. “Para reducir las interrupciones futuras, también
Pharmaceutical Technology 11 Edición Sudamérica 2025 - N º193 se está haciendo mayor hincapié en obtener suministros esenciales de la producción local para asegurar materiales críticos y garantizar la continuidad del suministro durante las crisis, al tiempo que se alinean con estrategias económicas y geopolíticas más amplias para reducir la dependencia de mercados de suministro lejanos. Las empresas también se están centrando en acortar la cadena de suministromediante mejores prácticas de logística y distribución, que ayuden a mejorar la agilidad y la capacidad de respuesta a los cambios del mercado”. Independientemente de dónde obtengan sus materiales, los fabricantes deben encontrar proveedores que les proporcionen insumos de calidad de manera confiable, ya que el producto final depende de la consistencia de las materias primas utilizadas, afirma Bedelek. “Por lo tanto, es fundamen - tal evaluar en profundidad los sistemas de gestión de calidad, las certificaciones y los antecedentes de los proveedores para garantizar que cumplan con las especificaciones de mane - IONICS
12 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 ra constante. Al evaluar la confiabilidad, estimar la capacidad del proveedor, las capacidades de producción y la resiliencia de la cadena de suministro ayuda a evitar riesgos de interrupciones”, afirma. Elección de un proveedor Al elegir un proveedor dematerias primas, Selwyn Lustman, vicepresidente sénior de Compras y Abastecimiento Global de LGM Pharma, especifica que las compañías farmacéuticas deben asegurarse de que un proveedor cumpla con los criterios básicos de calidad, precio y entrega. Las compañías farmacéuticas también deben considerar cuánto tiempo lleva el proveedor en el negocio y si los objetivos y prioridades del proveedor se alinean con los de la compañía farmacéutica, señala. El proveedor debe ser capaz de satisfacer las necesidades a corto y largo plazo de la compañía farmacéutica y proporcionar suficiente capacidad de espacio para cumplir con los requisitos. Los proveedores también deben tener todas las aprobaciones necesarias para los mercados apropiados. Los requisitos ambientales también son un factor a tener en cuenta, según Lustman. Los proveedores deben seguir las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP) y mantener un sistema de calidad sólido, enfatiza Narsimhan. “Junto con esto, factores como la confiabilidad, la estabilidad financiera, los estrictos contro - les de calidad y la conducta ética también son consideraciones cruciales”, agrega. “Además, al seleccionar un proveedor, vigilamos de cerca su desempeño pasado, sus enfoques innovadores en materia de eficiencia y su orientación al cliente”. Robinson señala la sostenibilidad como un “factor crítico” a la hora de seleccionar un proveedor. “El enfoque del proveedor en materia de sostenibilidad también se está convirtiendo en un factor crítico en la obtención de materiales, con el requisito de que alcancen estándares mínimos tanto enmétricas de la industria (como su calificación Ecovadis) como en informes”, afirma. “Además, los grupos de abastecimiento a menudo se ven presionados a reducir el número de proveedores que utilizan, por lo que idealmente el socio elegido debería ofrecer una amplia plataforma de tecnologías, así como la capacidad de dar soporte a una amplia gama de escalas de fabricación”, añade Robinson. El tipo de materia prima necesaria también debería ser un factor a tener en cuenta por los fabricantes a la hora de decidirse por un proveedor. La naturaleza y la complejidad de las materias primas, así como las técnicas necesarias para producirlas, pueden requerir diferentes garantías de la cadena de suministro, explica James Lawler, director general de C2 PHARMA. “Además, las materias primas para API que se designan como medicamentos que salvan vidas o forman parte de medicamentos de nicho o huérfanos pueden requerir medidas de seguridad adicionales”, afirma. “Éstas pueden variar amplia - mente y son factores críticos a la hora de considerar las garantías de la cadena de suministro”.
Pharmaceutical Technology 13 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Proveedor único versus proveedor múltiple “Junto con la creciente presión para entregar nuevos medicamentos al mercado de manera rápida y eficiente, está la complejidad de las nuevas moléculas y, por extensión, de sus materias primas”, dice Robinson. “Para que el suministro de dichos materiales satisfaga la demanda clínica y comercial de manera ininterrumpida, es fundamental que los materiales clave puedan obtenerse de múltiples proveedores. Éstos a menudo estarán estratégicamente distribuidos geográficamente, para mitigar cualquier problema de fabri - cación potencial que pueda surgir, o problemas geopolíticos más amplios que podrían afectar la cadena de suministro”. La flexibilidad y la adaptabilidad se pueden garantizar al tener múltiples proveedores de las materias primas necesarias. Sin embargo, advierte Bedelek, más proveedores significan realizar más acciones de calificación. “Si la de - manda es pequeña, puede que no valga la pena calificar a varios proveedores”, dice. “Si bien trabajar con múltiples proveedores tiene beneficios, es esencial que los fabricantes gestionen cuidadosamente estas relaciones para optimizar el rendimiento de manera efectiva”. Lustman está de acuerdo en que los proveedores adicionales pueden significar precauciones y trabajo adicionales. “Cuando un fabricante desarrolla un nuevo medicamento, generalmente elegirá la fuente que cumpla con los requisitos SABELLA S.R.L.
14 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology adecuados de calidad, reglamentación, precio y entrega”, dice. “Aprobar más de una fuente de API requiere mucho tiempo ymano de obra; las especificaciones de ambas o todas las fuentes deben coincidir para garantizar la aprobación del medicamento por parte de las autoridades. Algunos fabricantes pueden optar por trabajar con una fuente para el lanzamiento y luego agregar otra fuente más adelante. Es muy raro ver que se aprueben más de dos fuentes de API para un mismo medicamento. La clave es trabajar con fuentes confiables, tener buenas relaciones con ellas, dar pronósticos y confirmar las órdenes de compra con suficiente anticipación para garantizar una cadena de suministro continua”. Narsimhan contraataca diciendo que no tener un buen suministro demateriales supera el riesgo y el costo demúltiples proveedores. “Diversificar a los proveedores no solo mitiga los riesgos, sino que también introduce nuevas perspectivas y estrategias para lograr eficiencia, fomentar la innovación en toda la organización de suministro y promover soluciones sostenibles en todos los dominios comerciales. Sin embargo, es esencial asignar las cuotas comerciales demanera adecuada y emplear criterios científicos para garantizar resultados óptimos de esta práctica”, afirma. Productos intermedios avanzados para la síntesis de API Los productos intermedios -usados durante la síntesis de los principios activos farmacéuticos (API) antes de que la molécula se convierta en un API- se formulan de manera higiénica utilizando materias primas de alta calidad 1 y, a menudo, se utilizan en investigación y desarrollo. Los productos intermedios avanzados son formas avanzadas de intermedios de fármacos que se utilizan para realizar la actividad de interacción farmacológica 1 . Según Lawler, el suministro de estos materiales importantes es escaso. “La disponibilidad de materiales clave depende en granmedida de que los proveedores puedan producir intermedios con una amplia variedad de técnicas de fabricación, amenudo complejas. Sin embargo, el suministro y la disponibilidad de éstos también pueden
BROBEL S.R.L.
16 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology ser limitados o restringidos debido a los altos costos de fabricación, lo oneroso de las materias primas, la disponibilidad de materiales, las preocupaciones ambientales y/o restricciones, y a factores geopolíticos”, afirma. Según Lee Karras, director ejecutivo de Noramco Group, “existe una brecha en los intermedios avanzados de alta calidad suministrados a nivel nacional; la mayoría provienen de India y China. Estos intermedios avanzados aún requieren una importante supervisión regulatoria y, en muchos casos, están regulados de manera similar a las materias primas/API finales”. “La cadena de suministro de intermedios avanzados está plagada de dificultades que tienden a afectar su resiliencia. Las complejidades de la síntesis, los rigurosos requisitos regulatorios y de control de calidad, y la dinámica siempre cambiante del mercado global y las presiones de costos generadas por la competencia son algunos de los factores que plantean obstáculos en la cadena de suministro de intermedios avanzados usados en la síntesis de API”, dice Narsimhan. “Para abordar estas preocupaciones y establecer una cadena de suministro sólida, las partes interesadas a menudo implementan una estrategia de abastecimiento estratégico que se centra en generar continuamente opciones para diversificar/reducir el riesgo de la base de proveedores; adoptar prácticas de gestión de riesgos para abordar los riesgos de suministro; y controlar incansablemente las señales del mercado de suministro. Además, la colaboración entre los participantes de la industria, los organismos reguladores y las instituciones de investigación desempeña un papel crucial para superar los desafíos y reforzar la resiliencia en el suministro de intermedios avanzados”. “Hay un cambio en el mercado con respecto a los intermedios avanzados”, afirma Lustman. “Tradicionalmente, los intermedios iniciales y los intermedios avanzados se obtenían de China. Los fabricantes indios comprenden que esto puede generar problemas en la cadena de suministro debido a una dependencia excesiva de los EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
17 Pharmaceutical Technology fabricantes chinos de materias primas. Muchos fabricantes indios de API están integrando ahora hacia atrás sus procesos para poder comenzar la producción de API a partir de las primeras materias primas. Esta integración garantiza un suministro estable de los intermedios avanzados necesarios y un mejor control de los costos”. Proveedores nacionales versus internacionales El debate sobre la deslocalización frente al suministro extranjero se extiende a muchas industrias. La naturaleza crítica de los pacientes que necesitan medicamentos seguros y eficaces se suma a la complicada conversación. Los fabricantes de medicamentos tienen una variedad de consideraciones de calidad, normativas y de costos que evaluar. Garantizar un producto de calidad significa realizar una gestión de riesgos y la calificación de los materiales utilizados en los productos farmacéuticos. Narsimhan señala que los países han tomadomedidas para estabilizar la cadena de suministro y ha habido un movimiento hacia la deslocalización. “Esta medida implica reducir nuestra dependencia de ciertos proveedores internacionales y establecer nuestras propias líneas de suministro locales. Personalmente he visto a las empresas dar mayor importancia al fortalecimiento de las asociaciones con proveedores locales. Este cambio estratégico tiene como objetivo reducir la dependencia de fuentes de suministro impredecibles, lo que resulta en una cadena de suministro más TESTO ARGENTINA S.A.
18 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 corta, mayor resiliencia, menores costos de transporte y garantizar un suministro más seguro y confiable de materiales crí - ticos”, dice. Según Lustman, hay un cambio en la industria que se aleja de los proveedores ubicados en China hacia los ubicados en India y Europa, que ha sido impulsado por factores geopolíticos y de calidad. “Recientemente, un proyecto de ley estadounidense ha calificado a determinadas empresas de biotecnología chinas de amenazas para la seguridad. El proyecto de ley no sólo supone una amenaza para unas pocas empresas concretas de China, sino también para la industria farmacéutica en general con sede allí”, afirma. “Con el aumento de las inspecciones de la FDA a las instalaciones de fabricación extranjeras, estamos viendo un mayor escrutinio de la calidad de los principios activos farmacéuticos que se envían a los EE.UU. Para ayudar a garantizar la calidad y la fiabilidad de la producción de principios activos farmacéuticos, muchos fabricantes de productos medicinales están reevaluando las fuentes de los insumos que compran, y están pasando de China a Europa y la India”. “Las tensiones crecientes en torno a la situación entre China y Taiwán, así como los acontecimientos recientes con respecto a Estados Unidos y el uso de CDMO (organizaciones de desarrollo y fabricación por contrato) chinas han provocado cambios en la estrategia de abastecimiento de muchas empresas grandes, y muchas de ellas emplean ahora una estrategia “China +1”, por la cual al menos uno de los proveedores de material tiene que ser no chino”, añade Robinson. “Esto ha llevado a una mayor preferencia por proveedores de otras economías de bajo costo como India y, en algunos casos, a la relocalización de proyectos en Europa y Estados Unidos. El requisito de que los socios de fabricación sean igualmente “independientes de China” con respecto a sus propias cadenas de suministro se está convirtiendo en un factor importante en la selección de proveedores, para garantizar un suministro sólido y seguro de materiales”. Entonces, ¿deberían los fabricantes elegir un proveedor cercano? “Para la seguridad de la cadena de suministro y la mitigación de riesgos, siempre que sea posible, la mayoría de las empresas buscan tener múltiples fuentes de materias primas e intermedios avanzados. Siempre es preferible tener proveedores confiables que estén radicados en el país, localmente o ambos, y muchas empresas ahora favorecen la integración total o casi total para el suministro de intermedios clave, especialmente para API de alto valor y aquellos bajo protección de patentes”, especifica Lawler. “Preveo que la escasez de medicamentos seguirá siendo la norma, e incluso empeorará, sin un compromiso real del Gobierno en EE.UU. para garantizar un suministro nacional de mayor calidad”, advierte Karras PT Referencias 1. BioSpace. Drug Intermediate Market: Fast Growing Biotechnology and Life Sciences Sectors Is Expected to Drive the Growth. Biospace.com. Sept. 3, 2020.
IPA ARGENTINA
20 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 La impresión tridimensional (3DP) ha surgido como un método novedoso para el diseño, la fabricación y la calidad de los productos farmacéuticos y, junto con la inteligencia artificial y el aprendizaje au - tomático, puede considerarse la próxima gran novedad en el mundo de la fabricación farmacéutica. Gary Ritchie y Sharon Flank Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº12 (2024). Traducido por DMV International Traslations Gary Ritchiees director de Asuntos Científicos en InfraTrac. Sharon Flank , PhD, es directora ejecutiva de InfraTrac. Aplicaciones en la composición de medicamentos Perspectivas legales y regulatorias sobre la impresión 3D
PHARMAPANEL
22 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology La tecnología promete productos farmacéuticos más rápidos, más rentables y demayor calidad, especialmente en la creación de medicamentos personalizados para pacientes que tienen necesidades que actualmente no se satisfacen con las vías de preparación y fabricación farmacéutica convencionales. Si bien 3DP ofrece oportunidades sustanciales en varias industrias, su adopción generalizada por parte de los fabricantes farmacéuticos enfrenta dificultades relacionadas con la escalabilidad, el control de calidad y el cumplimientonormativo. La evoluciónde las regulaciones, los marcos legales y las plataformas de licencias serán cruciales para mitigar los problemas de propiedad intelectual y facilitar el uso responsable de la impresión 3D. Este documento explora el marco legal y regulatorio en torno a la impresión 3D de medicamentos, en particular para la medicina personalizada, y considera el cumplimiento normativo, las preocupaciones comerciales y los derechos de propiedad intelectual. Antes de la industrialización, las píldoras se formulaban mediante la preparación, mezcla, amasado, corte y acabado para un paciente en particular. Este proceso sigue siendo útil cuando la producción en masa no logra crear una versión que funcione para un individuo, ya sea porque la dosis es incorrecta o porque se debe evitar un ingrediente inaceptable, como un alérgeno. La preparación para un solo individuo está regulada de manera diferente a la producción en masa 1 en cada jurisdicción; aunque vale la pena señalar que incluso la trituración mediante mortero debe realizarse con las manos enguantadas, en un entorno limpio, libre de plagas, agua estancada y similares 2 . La impresión tridimensional (3DP) ofrece muchas ventajas, en particular para la medicina personalizada, pero, desde una perspectiva legal y regulatoria, independientemente de la técnica de impresión específica, no es exactamente una preparación, ni es exactamente una producción en masa. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
23 Pharmaceutical Technology La tecnología se puede utilizar para desarrollar nuevas opciones de administración demedicamentos, potencialmente fabricadas a escala y, por lo tanto, incluidas en las regulaciones de fabricación existentes de la FDA. Se puede emplear para la fabricación distribuida, lo que introduce problemas de portabilidad que la FDA está abordando en sus discusiones sobre el Marco para la Evaluación Regulatoria de la Fabricación Avanzada (FRAME) 3 . En este caso, el enfoque se centra más en la producción en el punto de atención, ya sea para un solo paciente o, potencialmente, para un grupo pequeño como en un hospital de niños. Las decisiones regulatorias inteligentes pueden permitir que la impresión 3D florezca en beneficio de los pacientes, aprovechando sus puntos fuertes y, fundamentalmente, añadiendo opciones para una mejor atención al paciente. Un enfoque en la intersección de áreas de necesidad (personalización de la dosis, polipíldoras, evitación de alérgenos) con una relativa simplicidad conducirá a un éxito más temprano. Discusión Los cambios en la composición afectan la biodisponibilidad y no se pueden implementar en el punto de atención, pero las variaciones de forma y tamaño se pueden probar previamente, limitar y poner a disposición del farmacéutico que dispensa el medicamento para que las controle. Un enfoque para tal limitación es la creación de las llamadas tintas farmacéuticas, preformuladas pero con una ETICOR S.A.
24 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology posología que se puede controlar en el punto de atención; otro es el uso de cartuchos. Ninguno de estos enfoques ofrece la posibilidad de evitar los alérgenos, pero es posible que haya otras ofertas intermedias que permitan una personalización limitada (por ejemplo, a partir de una lista de API de acuerdo con un formulario validado). Si bien es poco probable que la impresión 3D sea tan rápida como la fabricación a escala industrial, como la fabricación de comprimidos y el llenado de cápsulas, la facilidad de variación ofrece ventajas siempre que la variabilidad sea un atributo positivo. Este artículo aborda la interacción entre la variación positiva (por ejemplo, para la medicina personalizada) y la variación negativa (es decir, el fallo de repetibilidad). Tecnologías de impresión 3D La variedad de tecnologías de impresión 3D se ha analizado en profundidad, lo que incluye la impresión demedicamentos 4 . Todas comparten varios puntos en común, básicos. En primer lugar, las materias primas se pueden colocar en una ubicación particular en una forma farmacéutica, con el resultado de que hay características geométricas disponibles paramanipular los parámetros de administración del medicamento. En la fabricación convencional, el recubrimiento ofrece esta opción, pero solo de manera limitada. En segundo lugar, las materias primas se utilizan primero en una forma fluida (polvo, líquido, gel) y luego, según el método, se utilizan una o más técnicas para solidificar la dosis resultante. En el caso de la impresión basada en filamentos, se trata de un proceso de dos pasos, en el que primero se crea una bobina de filamento fino, generalmente mediante extrusión de fusión en caliente, y luego se alimenta a través de una impresora para que se pueda manipular la forma. Las técnicas de solidificación pueden, por ejemplo, basar - se en el calor o la luz (curado por UV, polimerización de dos fotones), o implicar la adición de un aglutinante. Algunas tecnologías de impresión crean una forma inicial que debe someterse a un procesamiento posterior (por ejemplo, liofi - lización) o a un curado adicional.
LAB. FRASCA
26 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology Las diferencias en las tecnologías de impresión 3D desempeñan un papel importante en la adecuación a una aplicación. Los factores clave incluyen la tolerancia al calor del API, la escala requerida y los problemas de solubilidad y biodisponibilidad. Sin embargo, los puntos en común son el foco aquí, con el objetivo de establecer un marco regulatorio lo suficientemente flexible como para aceptar el desarrollo futuro. A menos que se especifique, las evaluaciones de este documento se aplican a todas las tecnologías de impresión 3D actuales. Ventajas de la impresión 3D La impresión tridimensional ofrece varias ventajas, que se describen a continuación: • Aligeramiento. Las nuevas geometrías que utilizan un diseño calado pueden hacer que las piezas de las aeronaves, por ejemplo, sean más ligeras y más eficientes en el consumo de combustible. El correlato en la impresión 3D de medicamentos utiliza la forma para controlar la administración, lo que incluye posibles formas farmacéuticas novedosas, innovación en la liberación controlada y nuevas opciones de medicamentos de acción prolongada. Estas formas de administración de medicamentos pueden ofrecer avances en la atención al paciente, pero no están disponibles para ser modificadas en el punto de atención debido a las pruebas requeridas. • La complejidad es libre. La impresión 3D puede controlar formas que de otro modo serían imposibles de crear. Las formas farmacéuticas de fusión rápida son un ejemplo aprobado por la FDA (por ejemplo, Spritam [levetiracetam] de Aprecia para la epilepsia). Las polipíldoras ofrecen objetivos adicionales, en particular, con control de liberación incorporado; las paredes internas y los diseños de textura de malla complicados podrían proporcionar una liberación lenta de un medicamento junto con una liberación más rápida de otro, simplifican - do las dificultades de adherencia. • Rentabilidad. La tecnología 3DP puede requerir una inversión inicial que parece elevada, pero también puede MAQUILAB
Pharmaceutical Technology 27 Edición Sudamérica 2025 - N º193 LAB. EDYAFE / BIOMIC llevar a un ahorro de costos a largo plazo al reducir los residuos, mejorar la eficiencia y minimizar los costos la - borales. El costo de las impresoras sigue bajando, incluso hasta el punto de que podría ser viable tener una de las denominadas “granjas” de impresoras, y existen ventajas considerables tanto en rendimiento como en calidad que se pueden obtener a través de la 3DP. • Producción y creación rápida de prototipos. La 3DP permite la creación rápida de prototipos y la producción de medicamentos, lo que permite, en algunos casos, dar respuestas más rápidas a la escasez de fármacos o a los aumentos repentinos de la demanda. En el caso de la impresión de fármacos, esto puede ser más relevante para la producción de ensayos clínicos. Dadas esas ventajas, los mejores ámbitos de “aplicaciones revolucionarias” para la innovación en 3DP se encontrarán en ámbitos que abarquen lotes pequeños que puedan variar determinadas características de forma intencionada y en formas farmacéuticas novedosas que aborden las dificultades de la administración. En este artículo, los autores abordan cómo aprovechar la variación intencionada de forma que se satisfagan los objetivos reglamentarios para garantizar la seguridad del paciente. Preparación La preparación de compuestos farmacéuticos en farmacias se ha practicado desde principios del siglo XX y, posiblemente, durante milenios 5 . Sin embargo, en 1997 se promulgó la Sección 503A de la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Ley FD&C) para presentar formalmente las condiciones que deben cumplirse para que se preparen compuestos farmacéuticos para uso humano 6 . En 2013, la Ley de Calidad y Seguridad de Medicamentos (DQSA) agregó una nueva Sección 503B a la Ley FD&C, que estableció una nueva categoría voluntaria de preparadores de compuestos, conocida como instalaciones de subcontratación 503B 7 . El entorno regulatorio actual se basa en principios clave
28 Edición Sudamérica 2025 - N º193 Pharmaceutical Technology de limpieza y repetibilidad del proceso y ofrece excelentes pautas sobre cómo regular y generar confianza en la impresión 3D de medicamentos. La impresión 3D en el punto de atención para la personalización comparte algunas características con la 503A, en particular en lo que respecta a la focalización de las necesidades de un individuo, y algunas con la 503B, especialmente en su repetibilidad y una escala algomayor. Las áreas que necesitan aclaración incluyen la especifi - cidad del paciente, las limitaciones de los materiales, las protecciones antimicrobianas y la aplicabilidad de métodos de prueba no destructivos para reducir el riesgo. Para la preparación de compuestos farmacéuticos, la impresión 3D presenta un enfoque innovador al permitir un control preciso de las dosis de los medicamentos y la capacidad de adaptar los medicamentos a las necesidades individuales del paciente. Este método es particularmente beneficioso para producir medicamentos personalizados con dosis específicas y perfiles de libe - ración (probados previamente, validados con estudios in vivo ), esenciales para los tratamientos centrados en el paciente. La tecnología permite la creación de formas farmacéuticas complejas, que incluyen combinaciones de múltiples medicamentos y perfiles de liberación de medicamentos personalizados, que pueden ser particularmente útiles en la medicina pediátrica y geriátrica, donde los requisitos de posología a menudo varían significativamente de la dosis estándar. La sección 503A exige que la preparación de compuestos esté dirigida a un paciente específico y requiere una receta (un paciente podría requerir una dosis personalizada de un medicamento de venta libre, lo que debería permitirse mediante la impresión 3D en el punto de atención en condiciones similares). Algunas aplicaciones de preparación de compuestos están exentas de ciertos requisitos regulatorios en condiciones específicas. Específicamente, bajo la Sección 503A, los medicamen - tos preparados pueden calificar para exenciones de tres requisitos clave de la Ley FD&C: • Requisitos de buenas EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 29 Edición Sudamérica 2025 - N º193 prácticas de fabricación (cGMP) actuales (Sección 501(a)(2) (B)) • Rotulado con instrucciones de uso adecuadas (Sección 502(f)(1)). • Aprobación de medicamentos bajo solicitudes de nuevos medicamentos (NDA) o solicitudes de nuevos medicamentos abreviadas (ANDA) (Sección 505). La Ley FD&C considera que otros medicamentos son “adulterados”, una categoría que también incluye las falsifi - caciones. El objetivo de la regulación de la impresión 3D en el punto de atención es colocarla bajo la cantidad justa de regulación para ofrecer mejoras en la atención al paciente. Los medicamentos impresos en casa con una impresora de aficionado, por ejemplo, claramente deberían fallar y, correc - tamente, deberían clasificarse como adulterados. La exención de la Sección 501(a)(2)(B) de la Ley FD&C define un medicamento adulterado de la siguiente manera: un “... medicamento (que incluye unmedicamento contenido en un alimentomedicado) se considerará adulterado si losmétodos utilizados, o las instalaciones o controles utilizados para su fabricación, procesamiento, envasado o almacenamiento no se ajustan o no se operan o administran de conformidad con las buenas prácticas de fabricación actuales para asegurar EDICIONES VR
30 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 que dicho medicamento cumple con el requisito de la ley en cuanto a seguridad y tiene la identidad y la potencia, y cumple con las características de calidad y pureza que pretende o se representa que posee” 1 . Las farmacias 503A que pueden utilizar la impresión 3D para producir medicamentos a pedido no están obligadas a cumplir con las normas cGMP, que suelen ser obligatorias para la fabricación farmacéutica a gran escala. Sin embargo, esto no es así en el caso de los medicamentos estériles, en los que es obligatorio cumplir con los aspectos de las cGMP. Estas farmacias deben cumplir con las regulaciones de la Junta Estatal de Farmacias y los capítulos de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <795> Preparación farmacéutica: preparaciones no estériles y <797> Preparación farmacéutica: preparaciones estériles 8,9 . Esta exención facilita la preparación y la producción inmediata de medicamentos personalizados, abordando los requisitos únicos de los pacientes sin la necesidad de procesos extensos de cumplimiento normativo que normalmente se asocian con la producción masiva de medicamentos. La exención se aplica en el contexto de las formulaciones que se pueden preparar según la 503A, pero no está abierta a nuevas combinaciones de API y excipientes. Se deben tomar precauciones adicionales para abordar la presencia de humedad, particularmente relevante para los procesos de impresión 3D, como la extrusión de semisólidos, y para las formas farmacéuticas, como los geles para niños. Como se recomienda para 503A, dichas preparaciones deben cumplir con estrictas restricciones de caducidad, potencialmente de 12 a 24 horas. Otros productos de impresión 3D pueden analizarse para detectar la humedad mediante espectroscopia, demodo que se pueda evitar cualquier contenido de agua involuntario, con sumayor vulnerabilidad al crecimiento de bacterias y hongos. La guía de la FDA sobre la preparación de medicamentos que son casi copias de medicamentos disponibles comercialmente según la Sección 503A de la Ley FD&C describe políticas y condiciones específi - cas para garantizar que estas prácticas cumplan con los estándares regulatorios. Para calificar para estas exenciones, el medicamento compuesto debe ser preparado por un farmacéutico o médico autorizado y no debe ser preparado regularmente o en cantidades excesivas para ser esencialmente una copia de un medicamento disponible comercialmente. Esto es para garantizar que las prácticas de preparación no socaven el proceso de aprobación de medicamentos de la FDA y que los medicamentos compuestos sean realmente necesarios para pacientes con necesidades médicas específicas que no pueden ser satisfechas con productos disponibles comercialmente. La guía de la FDA aclara además que un medicamento compuesto se considera “esencialmente una copia” de un medicamento disponible comercialmente si tiene los mismos ingredientes activos, concentraciones y formas farmacéuticas, a menos que exista una diferencia clínica
Pharmaceutical Technology 31 Edición Sudamérica 2025 - N º193 MIFARINOX documentada para un paciente individual. Esta guía ayuda a prevenir la preparación rutinaria de medicamentos que ya están disponibles comercialmente, manteniendo así la integridad y seguridad de la fabricación y distribución de medicamentos. La guía también ayuda a preservar los derechos de propiedad intelectual de las empresas innovadoras. Las farmacias 503B son instalaciones de subcontratación que preparan grandes cantidades de medicamentos, generalmente para centros de atención médica y hospitales. La aplicación de la impresión 3D en estas farmacias incluye: • Producción en lotes: La impresión 3D se puede ampliar para la producción en lotes, lo que permite a las farmacias 503B producir grandes cantidades de medicamentos compuestos con calidad y precisión constantes. • Estandarización y control de calidad: La precisión de la tecnología de impresión 3D garantiza altos niveles de estandarización y control de calidad, lo que reduce el riesgo de error humano y la variabilidad que puede ocurrir con los métodos tradicionales de preparación de compuestos. La propia impresora requerirá una validación periódica, por ejemplo, para garantizar que no sobrecaliente los materiales. No se ha establecido el alcance y la frecuencia de la validación de la impresora, pero otras industrias reguladas como la aeroespacial, una de las primeras en adoptar la impresión 3D, pueden ofrecer información. A medida que se incorporen medidas de calidad al proceso de impresión, mejorarán tanto la repetibilidad como la confianza de los reguladores. Las técnicas que han demostrado ser prometedoras incluyen la espectroscopia, que comprenden la de infrarrojo cercano (NIR) en línea y, potencialmente, la Raman, ambas preferiblemente con un modelo predictivo; una balanza integrada incorporada a la cadena de proceso para verificar el peso de las impresiones; una cámara, preferiblemente con inteligencia artificial, para monito - rear fallas de impresión.
32 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 Este enfoque se alinea en general con los esfuerzos de validación analítica del Consejo Internacional para la Armonización para productos farmacéuticos. • Nuevos enfoques: Las farmacias 503B podrían producir intermedios, tintas farmacéuticas o cartuchos que permitieran la personalización de las dosis por parte de las farmacias 503A. Se trata de un ámbito inexplorado, pero un modelo de negocio potencialmente atractivo. Algunas de las preocupaciones pertinentes se exploran en un estudio de farmacias magistrales de los Países Bajos 10 , y se llega a la conclusión, como en este caso, de que unmarco regulatorio acelerará el progreso. El papel del 3DP regulado en la preparación de fármacos Las decisiones regulatorias bien pensadas pueden acelerar la adopción de la impresión 3D de medicamentos para satisfacer las necesidades clave de los pacientes. Es probable que los primeros éxitos se den en las aplicaciones más personalizadas, para necesidades pediátricas y geriátricas difíciles de administrar, esencialmente una versión más confiable y de mayor rendimiento de la preparación de compuestos 503A para un paciente específico. Otras aplicaciones tempranas incluyen suministros para ensayos clínicos, donde los lotes son pequeños y las muchas variaciones de dosis necesarias pueden ser las más adecuadas para los cambios rápidos posibles con la impresión 3D. A medida que la industria madura, las impresoras se están volviendo mucho más rápidas y mucho menos costosas, con mejor calidad y repetibilidad. Hay pocas posibilidades de que las prensas de comprimidos se vuelvan obsoletas, pero es razonable esperar que la flexibilidad de la impresión 3D en la dosificación, la administración, las polipíldoras y el control de la liberación abordenmás necesidades de los pacientes en el futuro cercano, en dosis orales de moléculas pequeñas y más allá PT Referencias 1. CFR Title 21, 225.1 (Government Printing Office, Washington, DC). https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFR-Search. cfm?fr=225.1 2. FDA. Guidance for Industry, on Pharmacy Compounding of Human Drug Products Under Section 503A of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act (CDER, July 2014). 3. FDA. CDER Framework for Regulatory Advanced Manufacturing Evaluation (FRAME) Initiative, Distributed Manufacturing and Point-of-Care Manufacturing of Drugs, October 2022. 4. Muhindo, D.; Elkanayati, R.; Srinivasan, P.; et al. Recent Advances in the Applications of Additive Manufacturing (3D Printing) in Drug Delivery: A Comprehensive Review. AAPS PharmSciTech 2023, 24 (2), 57. DOI: 10.1208/s12249-023-02524-9 5. Watson, C. J.; Whitledge, J.; Siani, A.; et al. Pharmaceutical Compounding: A History, Regulatory Overview, and Systematic Review of Compounding Errors. J. Med. Toxicol. 2021, 17 (2), 197–217. DOI: 10.1007/s13181-02000814-3 6. FDA. Guidance for Industry, Compounded Drug Products That Are Essentially Copies of a Commercially Available Drug Product Under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (CDER, January 2018). 7. FDA. Guidance for Industry, Compounding and Related Documents, Insanitary Conditions at Compounding Facilities (CDER, November 2020). 8. USP. General Chapter <795>, Pharmaceutical Compounding – Nonsterile Preparations (Rockville, Md., 2024). 9. USP. General Chapter <797>, Pharmaceutical Compounding – Sterile Preparations, (Rockville, Md., 2024). 10. Beer, N.; Kaae, S.; Genina, N.; et al. Magistral Compounding with 3D Printing: A Promising Way to Achieve Personalized Medicine. Therapeutic Innovation & Regulatory Science 2023, 57, 26–36. DOI: 10.1007/ s43441-022-00436-7 PT
TOSCANA
34 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 Explorando oportunidades para la administración de LNP en ARNm Las nanopartículas lipídicas (LNP) han ido ganando terreno como herramienta principal de formulación y administración de fármacos en la fabricación de terapias basadas en ARN mensajero (ARNm), tras haber demostrado su utilidad en el desarrollo de vacunas de ARNm contra COVID-19. Feliza Mirasol Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº12 (2024). Traducido por DMV International Traslations Feliza Mirasol es editora científica de Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical Technology Europe. Las LNP han ganado terreno sólido como sistema de administración de fármacos para el ARNm debido a su éxito en el campo de las vacunas.
35 Pharmaceutical Technology EDICIONES VR - AULA VIRTUAL A medida que avanza el desarrollo de terapias de ARNm con envoltura de LNP, ¿qué otras tecnologías de nanopartículas ofrecen la oportunidad de optimizar la formulación de terapias de ARNm (y potencialmente de otras terapias basadas en nucleótidos)? Este artículo explora el avance de las formulaciones de LNP, así como otras tecnologías de nanopartículas en este espacio. Dificultades de fabricación El desarrollo de una terapia de ARNm implica tanto la fabricación de la propia molécula de ARNm como la combinación de esa molécula en algún tipo de tecnología de administración, ya sea una LNP u otra plataforma, dice Colin McKinlay, PhD, director sénior de Química y Tecnologías de Administración en Nutcracker Therapeutics. Uno de los desafíos que McKinlay señala es el tipo de enfoque que debe adoptar un desarrollador para fabricar este tipo de medicamentos, que son únicos en el sentido de que son terapias personalizadas, donde cada paciente, cada terapia y los componentes del medicamento son básicamente diferentes. “Creo que una de las lecciones aprendidas de toda la pandemia de COVID-19 y de la elaboración de las vacunas basadas en ARNm para COVID-19 fue que realmente podíamos ampliar estas vacunas a escalas mundiales, y que pudimos hacerlo con bastante eficacia”, dijo McKinlay. “Pero con respecto a empezar a pensar en distribuir y fabricar de medicamentos de ARNm, donde cada paciente tiene un tipo
36 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 de formulación diferente, creo que eso comienza a ser un tipo distinto de desafío”. En relación con la logística de la distribución, McKinlay continúa explicando que muchas de las dificultades asociadas con la fabricación de fármacos de ARNmestán vinculadas con la capacidad de conectar a empresas de menor escala (es decir, su trabajo de investigación) con la fase I, la fase II, la escala de ensayos clínicos, y obtener para estas empresas los materiales que necesitan para llevar a cabo esos ensayos. “Hay muchos proveedores comerciales disponibles para ofrecer ARNm de grado de investigación y para producir ARNm a esa pequeña escala (cuando las empresas están haciendo su trabajo de descubrimiento). Y obviamente, si una empresa quiere invertir una gran cantidad de dinero en la fabricación, existen muchas oportunidades disponibles para la comercialización a gran escala, pero conseguir estrategias adecuadas para una etapa de ensayo clínico pequeña, donde el costo inicial no sea prohibitivo, es algo para lo que existe una necesidad claramente definida en el mercado”. Lecciones aprendidas sobre LNP McKinlay, que cuenta con experiencia personal en el ámbito académico y ha pasado de trabajar en una pequeña empresa emergente a una de tamañomedio, relata las lecciones que ha aprendido en el ámbito de la fabricación de LNP. “Una de las cosas que he descubierto a lo largo de mi carrera es que, cuando se realizan esos experimentos iniciales de descubrimiento y en las primeras etapas, lo que realmente se desea es poder realizar experimentos de alto rendimiento: analizar diferentes formulaciones químicas, diferentes combinaciones de componentes o incluso diferentes tipos de carga de ARNm. Sin embargo, a esa pequeña escala, muchas opciones comerciales para fabricar LNP no están realmente adaptadas a esa pequeña escala”, explica. En el transcurso de su trabajo, McKinlay señaló que, aunque existen sistemas de producción disponibles de varios proveedores diferentes, estos sistemas generalmente tienen un volumen mínimo o una escala mínima bastante grande a la que pueden funcionar. “Lo que muchas personas terminan haciendo es simplemente mezclar con pipeta o a mano sus componentes, lo que significa que los LNP que están fabricando son muy diferentes de los LNP que van a fabricar más adelante en su proceso de desarrollo durante la ampliación”, dice. Una de las formas en que una empresa puede abordar este problema es tener su propio equipo interno de ingeniería, enfatiza McKinlay. Con esta capacidad interna, la empresa puede hacer que el equipo piense en las dificultades y las formas de diseñar LNP tanto a nivel de fabricación como a nivel de sistema. Los resultados del trabajo del equipo de ingeniería se pueden utilizar en la investigación que se aplica a muchas de las mismas tecnologías básicas. Esto le da a la empresa la ventaja de tener información que se puede traducir en cada etapa del desarrollo. “Creo que hay otras empresas que están empezando a darse cuenta de
Pharmaceutical Technology 37 Edición Sudamérica 2025 - N º193 esa importancia”, dice McKinlay, “pero si no piensa en eso desde el principio, se podría terminar optimizando algo que no resultará ser tan bueno más tarde y más adelante en su proceso de fabricación”. Innovando para encontrar soluciones Más allá de las dificultades de fabricación, se están desarro - llando innovaciones para abordar estos obstáculos. McKinlay señala que algunas de esas innovaciones recién están comenzando a dar sus primeros pasos. “La primera ola de innovación ha implicado el uso de muchas de las tecnologías de fabricación existentes en el espacio biológico para estas moléculas de ARNm. Ahora, la industria está comenzando a tener diferentes empresas que están pensando en: ¿cómo perseguimos realmente este flujo de trabajo para una plataforma específica de ARNm? No solo esforzándonos por llegar a la meta, sino realmente tratando de adaptar las cosas tanto a las ventajas como a las dificultades únicas asociadas con el ARNm”, afirma. McKinlay también ha observado que algunas de las empresas de ARNm más grandes están comenzando a considerar EDICIONES VR
38 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º193 los problemas en el espacio del ARNm mucho más profundamente con el objetivo de innovar en este espacio de una manera más centrada en el ARNm. “Por ejemplo, una de las cosas que mencioné antes es el aspecto de las medicinas personalizadas. Una de las cosas emocionantes sobre el ARNm son algunas de las terapias personalizadas y las vacunas personalizadas que han surgido de este espacio”, comenta. Con la aparición de un número cada vez mayor de medicamentos personalizados, la industria se enfrenta ahora a dificul - tades de fabricación únicas asociadas a ellos. “Creo que en esas áreas seguiremos viendo distintos tipos de innovación en el campo”, añade McKinlay. Tendencias en el campo del ARNm En términos generales, McKinlay considera que el hecho de que no todo el mundo vaya en lamisma dirección en el desarrollo terapéutico del ARNmes una tendencia interesante. “Haymuchos lugares diferentes en los que se puede aplicar el ARNm. En algunos casos, al superar las primeras etapas de este campo, una de las cosas que la gente tendrá que hacer es empezar a especializarse en diferentes áreas y decir: ‘Bien, esta empresa va a llevar el ARNm en esta dirección’. ‘Esta empresa lo va a llevar en una dirección diferente’. Creo que esta actitud es una de las grandes ventajas de un campo tan amplio como el ARNm”, afirma McKinlay. El desarrollo de vacunas es un área en la que el ARNm ha demostrado verdaderamente su eficacia. Pero McKinlay señala la importancia de no encasillar esa tecnología de plataforma de tal manera que el ARNmsolo se considere una tecnología de vacunas. Ir más allá de las vacunas contra enfermedades infecciosas, o incluso las vacunas contra COVID-19, será crucial para el crecimiento del campo del ARNm, cree McKinlay. En cuanto a la parte LNP de este campo, McKinlay enfatiza que existen varias tecnologías LNP que se centrarán en la expresión en el hígado y que están dirigidas hacia el hígado. “Una de las nociones en las que se está centrandomucha gente en el campo es: ‘¿cómo dirigimos realmente estas nanopartículas lipídicas a otros órganos del cuerpo para poder abordar otros tipos de áreas de enfermedad?”, dice. Muchas empresas están en esta línea de pensamiento, así como investigadores del ámbito académico, explica McKinlay. Sin embargo, todavía no ha habido éxitos clínicos a gran escala en este área, señala. “Creo que definitivamente es un área en la que se producirá un mayor desarrollo, y habrá muchos tipos de traspaso entre el ámbito académico y la industria para encontrar algunas estrategias para abordarlo”, afirma. Explorando otros vehículos y oportunidades de administración En términos de administración de ARN no viral, las LNP han dominado ampliamente este campo en términos de aprobaciones clínicas y desarrollo en etapas posteriores, según McKinlay. Sin embargo, advierte que la industria no debe quedarse estan-
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