12 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º195 Conocer los fundamentos Los extraíbles son sustancias químicas que pueden liberarse de los materiales de envasado en condiciones controladas, pero amenudo extremas, como la exposición a disolventes, temperaturas elevadas o presión. Los lixiviables son sustancias que migran al medicamento en condiciones estándar de almacenamiento o uso, lo que podría comprometer su seguridad, eficacia y estabilidad. En los medicamentos liofilizados, las interacciones de E&L se producen principalmente por desgasificación, donde los compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles de los materiales de envasado, en particular los tapones de goma, migran al espacio de cabeza del vial y se adsorben en la torta de liofilización seca. La gran su - perficie y la extrema sequedad de la torta de liofilización exacerban esta absorción. Además, los lixiviables reactivos pueden interactuar con los principios activos (API) o excipientes, creando subproductos que pueden comprometer la calidad del medicamento y suponer riesgos para la seguridad de los pacientes. Marcos regulatorios para la evaluación de E&L Tanto la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <1664> categorizan el riesgo de interacción del producto 1 o, específicamente, el riesgo de lixiviables 2 según la forma farmacéutica y la vía de administración. En el caso de los medicamentos liofiliza - dos (polvos para inyección/reconstitución), si bien el riesgo de interacción directa de los lixiviables durante el almacenamiento en estado sólido se considera bajo, la fase de reconstitución eleva significativamente estos riesgos. Además, se pueden utilizar pruebas en el peor de los casos para garantizar que los lixiviables se mantengan dentro de los límites de seguridad aceptables en condiciones reales. Las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) incluyen un enfoque de árbol de decisiones para evaluar las interacciones del envase 3 . Para los medicamentos destinados a la administración parenteral, la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) también reco - mienda estudios de estabilidad a largo plazo y pruebas aceleradas para identificar lixiviables acumulables a lo largo del ciclo de vida del producto 4 . Se hace hincapié en las simulaciones en condiciones reales, que incluyen variaciones de temperatura y humedad, para garantizar un cumplimiento exhaustivo. Dificultades en las pruebas E&L para productos liofilizados A continuación se presentan algunas dificultades de las pruebas E&L para pro - ductos liofilizados. Desgasificación y acumulación pro - gresiva. Los tapones de goma liberan compuestos orgánicos volátiles y semivolátiles, que se acumulan continuamente en la torta de liofilización durante el al - macenamiento. Esta desgasificación pro - gresiva, sumada a la falta de equilibrio en el espacio de cabeza del vial, aumenta los niveles de contaminación con el tiempo.
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