Sudam‚e‚ rica 197 Edición Los avances en biofarmacia impulsan la innovación en toda la industria Formulación parenteral: ¿Cuándo usar congelado o liofilizado?
4 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology Edición Nº197 Septiembre 2025 ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Artículos Lograr una administración precisa con sistemas a nanoescala Los avances biofarmacéuticos impulsan la innovación en toda la industria Formulación parenteral: Decidir cuándo optar por la congelación o la liofilización Sostenibilidad por diseño en el contexto del desarrollo de bioprocesos Sumario staff Foto de tapa Adobe Stock DIRECCION DE ARTE Y PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Cecilia Fernández cecilia@edicionesvr.com Florencia Covello fcovello@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com www.edicionesvr.com
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6 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Perfil corporativo PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos los derechos reservados. Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica son marcas pertenecientes a MJH Life Sciences TM. PharmaPanel Daltosur Dromex Indice de Anunciantes por rubro Indice de Anunciantes Edición Nº197 Septiembre 2025 Artículos Sumario Nuestras Empresas y sus Productos El impacto del marketing en la industria farmacéutica: Estrategias, retos y oportunidades Parte 1: Panorama General: Claves del marketing farmacéutico NUEVAS SECCIONES Sensum Sistemas automáticos de inspección visual para la industria farmacéutica y nutracéutica Publinotas Aptar Pharma El cambio hacia propelentes más sustentables con bajo potencial de calentamiento global en los inhaladores presurizados de dosis medida
8 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology Lograr una administración precisa con sistemas a nanoescala L a administración eficiente y eficaz de fármacos complejos y desafiantes es un problema constante para los desarrolladores de medicamentos modernos. Los sistemas de administración deben superar la baja solubilidad y biodisponibilidad, y a la vez, lograr una administración dirigida para alcanzar la máxima eficacia con dosis más bajas, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios no deseados. La tecnología a nanoescala está demostrando ser una solución atractiva en todos los aspectos, especialmente para lograr la administración dirigida a tipos específicos de células y a través de barreras biológicas. Cynthia A. Challener Las propiedades superficiales únicas y la funcionalización del ligando proporcionan ventajas reales. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº6 (2025). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology
DC EQUIPAMIENTO
10 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology Diversas ventajas de la nanotecnología Muchas de las propiedades únicas de los sistemas de administración a nanoescala se atribuyen a su pequeño tamaño (<100 nanómetros). A esta escala, la relación superficie/volumen es alta, lo que genera propiedades físicas, químicas y biológicas únicas. La capacidad de ajustar las propiedades superficiales de los nanomateriales mediante la funcionalización aumenta aún más su utilidad para la administración de fármacos, en particular en lo que respecta a su capacidad de administración dirigida. Los sistemas de administración a nanoescala no solo pueden aumentar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua, sino que también pueden proteger los principios activos sensibles de la degradación y, con un diseño adecuado, permanecen estables en el torrente sanguíneo, lo que permite una liberación sostenida a largo plazo y una farmacocinética más consistente 1. La mayor captación celular de los sistemas de administración a nanoescala también contribuye a una mayor eficacia y a la reducción de los efectos secundarios. Otra ventaja importante de los sistemas de administración a nanoescala es la capacidad de administrar dos o más API simultáneamente. Los sistemas de coadministración a nanoescala ofrecen un mejor rendimiento para terapias combinadas, ya que administran los diferentes fármacos de forma homogénea 2. Los portadores a nanoescala ideales son estables, pequeños, pero capaces de soportar una carga suficiente de fármaco, tanto de API hidrófobos como hidrófilos; protegen el fármaco cargado de la degradación; están adecuadamente funcionalizados para exhibir una alta afinidad de unión a las células/tejidos objetivo; y presentan buena biocompatibilidad. Diversos tipos de sistemas de administración a nanoescala (p. ej., lipídicos, poliméricos, inorgánicos, biomiméticos) ofrecen oportunidades para diseñar soluciones con alta especificidad para el principio activo (API), el objetivo patológico y la vía de administración. De hecho, éstos admiten la carga de la mayoría de los fármacos, los que incluye moléculas pequeñas, proteínas, ácidos nucleicos y agentes de diagnóstico 1. También pueden personalizarse para respaldar la creación de medicamentos personalizados, y algunos se han desarrollado con capacidad para exhibir actividades tanto terapéuticas como diagnósticas (teranósticos). Diversas opciones A medida que se obtiene más información sobre los beneficios de los sistemas de administración a nanoescala, los investigadores exploran la aplicabilidad de una creciente variedad de materiales a nanoescala para este propósito 1-3. Las nanopartículas han atraído especial atención, lo que incluye las basadas en lípidos, polímeros (naturales y sintéticos), híbridos lípido-polímero, dendrímeros, materiales inorgánicos (metales, compuestos magnéticos, nanotubos de carbono, sistemas a base de sílice, etc.). Otros nanotransportadores incluyen nanocristales; sistemas basados en ADN; vesículas extracelulares como exosomas, microvesículas, cuerpos apoptóticos y fagosomas; nanoemulsiones; y micelas. Algunas desventajas Como cualquier tecnología de administración de fármacos, los sistemas a nanoescala no son soluciones perfectas y, según la nanotecnología en particular, presentan diferentes limitaciones 1.
12 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º197 Algunos nanomateriales utilizados para la administración de fármacos pueden, si los sistemas no se diseñan adecuadamente, presentar problemas de toxicidad y biocompatibilidad. Un ejemplo son las nanopartículas metálicas si se acumulan en el organismo. De igual manera, si bien algunos sistemas de administración a nanoescala pueden presentar una vida útil prolongada en el torrente sanguíneo, otros tienen tiempos de circulación cortos o pueden ser percibidos como materiales extraños por el sistema inmunitario y ser eliminados rápidamente. Algunos nanomateriales también pueden presentar interacciones inesperadas o impredecibles con sistemas biológicos que provocan efectos perjudiciales. Estas incertidumbres y la complejidad de los sistemas de administración de fármacos a nanoescala a menudo generan desafíos regulatorios. El desarrollo de procesos de fabricación robustos y predecibles a gran escala puede representar un obstáculo importante para algunos nanomateriales y sistemas de administración a nanoescala. Además, la estabilidad durante el almacenamiento puede ser un problema para algunos sistemas a nanoescala, lo que requiere un desarrollo cuidadoso de la formulación. Todos estos desafíos tienden a generar altos costos para las terapias y vacunas que utilizan sistemas de administración de fármacos a nanoescala. Administración dirigida pasiva y activa La administración altamente dirigida con sistemas a nanoescala se puede lograr mediante mecanismos pasivos o activos. La administración pasiva implica la acumulación del sistema nanométrico en la célula o tejido objetivo mediante una permeabilidad y retención mejorada (EPR, enhanced permeability and retention), la cual está determinada por la forma, el tamaño, la carga y otras propiedades superficiales del nanomaterial no funcionalizado 4. Sin embargo, este enfoque no reduce por completo la administración a las células sanas, lo que puede provocar efectos no deseados. La administración dirigida activa, por su parte, se logra mediante la funcionalización de la superficie del sistema nanotransportador para aumentar la captación celular y asegurar la administración a células/tejidos específicos 4. Los ligandos se unen a las superficies de los nanotransportadores, que presentan una alta afinidad de unión a receptores específicos de las células objetivo. Estos ligandos pueden incluir una gama de compuestos, como anticuerpos, aptámeros, péptidos, moléculas pequeñas y materiales biomiméticos como membranas celulares, entre otros. Por ejemplo, los sistemas de administración a nanoescala pueden funcionalizarse con anticuerpos monoclonales PD-L1 en terapias contra el cáncer. Algunos aspectos destacados de la enfermedad La capacidad de administración dirigida de los sistemas a nanoescala puede beneficiar los tratamientos para todo tipo de enfermedades, pero esta capacidad es aún más importante en ciertas aplicaciones. La administración dirigida de las células cancerosas es un objetivo fundamental en oncología, ya que el tratamiento sistémico tradicional produce efectos secundarios graves. La capacidad de los nanotransportadores para atacar selectivamente las células tumorales objetivo permite la administración de dosis más altas para mejorar la eficacia y reducir la citotoxicidad 1. La hipertermia terapéutica es un tratamiento único, posible gracias al uso de sistemas de administración de nanopartículas 1. Una vez localizadas en el tumor, las nanopartículas se exponen a radiación láser o a un campo magnético, lo que produce un aumento de temperatura suficiente para destruir las células cancerosas. La mayor capacidad de administración dirigida de los sistemas de administración a nanoescala también mejora la activación de las células inmunitarias en las vacunas contra el cáncer. Los sistemas de administración a nanoescala están mejorando los tratamientos para enfermedades infecciosas, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), gracias a su capacidad de administración dirigida. La adherencia de los pacientes a los medicamentos tradicionales suele ser baja debido a la alta incidencia de efectos secundarios. Por lo tanto, la alta biodisponibilidad en el objetivo de los fármacos a nanoescala tiene un impacto positivo medible. Finalmente, los sistemas de administración a nanoescala también están mejorando la eficacia de los tratamientos para enfermedades autoinmunes gracias a su mayor capacidad de administración dirigida 1. Se ha demostrado que las nanopartículas administran antígenos e inmunomoduladores a las células presentadoras de antígenos y a los linfocitos con alta especificidad y, por lo tanto, con mayor eficiencia, induciendo tolerancia específica al antígeno in vivo. Más allá de las nanopartículas lipídicas Las nanopartículas lipídicas (NPL) han recibido gran atención en los últimos años como sistemas atractivos para la administración de ácidos nucleicos en vacunas. Su éxito quedó claramente demostrado con la apro-
Pharmaceutical Technology 13 Edición Sudamérica 2025 - N º197 bación de dos vacunas de ARN mensajero contra COVID-19 - según McDavid Stilwell, director financiero de CPTx. Sin embargo, señala que algunas de las propiedades que hacen que las NPL sean útiles para vacunas (comportamiento inflamatorio) también presentan importantes obstáculos para aplicaciones de administración terapéutica sistémica que requieren dosis más altas y en las que la inflamación adversa es indeseable. Stilwell observa que también existen problemas al dirigir las NPL fuera del hígado. Se está trabajando arduamente en el campo para superar los desafíos de la focalización celular, pero no se esperan soluciones pronto. Stilwell señala que las NPL se han diseñado con éxito para dirigirse a las células inmunitarias, y CPTx está utilizando este enfoque para suministrar ADN monocatenario para su programa de desarrollo in vivo de receptores de antígenos quiméricos (CAR)-T. Además de garantizar la especificidad deseada y minimizar los efectos no deseados, los principales desafíos con las NPL, y con los sistemas de administración a nanoescala en general, incluyen lograr una escalabilidad de fabricación consistente, controlar la variabilidad entre lotes, superar las barreras biológicas (reconocimiento inmunitario, depuración, escape endosómico) y demostrar perfiles de seguridad robustos - añade Hendrik Dietz, director ejecutivo de CPTx. “Lograr una producción a gran escala fiable, reproducible y rentable sigue siendo crucial, especialmente para la transición de la validación preclínica a las etapas clínicas y comerciales”, afirma. CPTx cree que las nanoestructuras de ADN que presentan un vector inmunosilente son una mejor alternativa a las tecnologías de administración génica disponibles actualmente. “Estos nanotransportadores son óptimos para la adGRIFOLS
14 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology ministración dirigida precisa, la liberación programable de fármacos y la expresión génica transitoria, lo que los hace valiosos para la edición génica controlada y las inmunoterapias transitorias”, afirma Stilwell. El objetivo, añade, es presentar una solución de administración que no solo sea técnicamente superior, sino que también se pueda fabricar de forma rentable. Nanotransportadores de ADN programables para la administración de genes in vivo Los nanotransportadores de ADN monocatenario que CPTx está desarrollando están diseñados para permitir la administración directa y específica de genes in vivo. Según Dietz, las plataformas de síntesis de ADN monocatenario escalables y de alta pureza, tanto para los componentes que codifican los genes de las nanopartículas como para el material auxiliar necesario para construir los nanotransportadores, han sido un enfoque inicial importante para garantizar que las dificultades de fabricación no representen un problema. Estas nuevas nanoestructuras de ADN se diseñan con precisión a partir de cadenas simples de ADN inmunosilente terapéutico mediante una técnica conocida como nanofabricación de ADN programable, que combina de forma única un control preciso de la composición y la forma tridimensional, así como la funcionalidad de administración. “El resultado es una localización celular precisa sin portadores externos, lo que evita los problemas asociados con las tecnologías de administración existentes, como los vectores virales y las nanopartículas lipídicas, lo que incluye los obstáculos de fabricación, la inmunogenicidad (en el caso de los vectores virales) y las dificultades de la administración dirigida”, afirma Dietz. Los nanotransportadores de ADN “integran cargas terapéuticas y funcionalidad de administración en partículas diseñadas racionalmente para lograr la expresión génica episomal no integrada en células o tejidos objetivo con mínimos efectos secundarios”, explica Dietz. La funcionalización de una manera específica de sitio con estructuras químicas de objetivo molecular promueve una unión altamente selectiva a células o tejidos específicos y una captación celular eficiente, añade. El enfoque modular también permite la administración simultánea de múltiples cargas genéticas terapéuticas y/o la focalización simultánea de múltiples tejidos o tipos de células, lo que mejora la eficacia, la seguridad y el control en comparación con los enfoques tradicionales, según Dietz. CPTx está trabajando actualmente para mejorar la eficiencia de la administración en varios prototipos y al mismo tiempo validar la seguridad y eficacia en modelos animales con el objetivo de otorgar licencias para esta solución de administración de nanotransportadores de ADN a desarrolladores de fármacos con genes de carga útil establecidos y tejidos objetivo Referencias 1. Tenchov, R. et al. Transforming Medicine: Cutting-Edge Applications of Nanoscale Materials in Drug Delivery. ACS Nano. 2025 19 (4). DOI: 10.1021/acsnano.4c09566 2. Sun, L. et al. Better Together: Nanoscale Co-Delivery Systems of Therapeutic Agents for HighPerformance Cancer Therapy. Front. Pharmacol., Sec. Pharmacol. Anti-Cancer Drugs. 2024 Vol. 15. DOI: 10.3389/fphar.2024.1389922. 3. Li, Y.; et al. A Nanoscale Natural Drug Delivery System For Targeted Drug Delivery Against Ovarian Cancer: Action Mechanism, Application Enlightenment And Future Potential. Front. Immunol., Sec. Canc. Immun. & Immunother., 2024 Vol. 15. DOI: 10.3389/\ fimmu.2024.1427573 4. Fan, L.; Wang, A.; and Shi, D. Targeted Nanoscale Drug Delivery Systems For Melanoma Therapy. J. Drug Del. Sci. & Tech. 2023 Vol. 86, 104724. DOI: 10.1016/j.jddst.2023.104724 PT
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18 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology Formulación parenteral: Decidir cuándo optar por la congelación o la liofilización Si bien muchos productos parenterales pueden almacenarse y transportarse en estado líquido a temperatura ambiente, algunos, los que incluyen la mayoría de los fármacos biológicos, deben mantenerse a bajas temperaturas. Cuando la refrigeración no es suficiente, existen dos opciones: mantener los productos congelados o liofilizarlos para obtener un polvo. Ambas opciones tienen ventajas y desventajas, y hay muchos factores a considerar al elegir entre ambas. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº5 (2025). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology Se deben tener en cuenta factores científicos, económicos y prácticos al elegir entre el estado congelado y la liofilización.
20 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º197 Inestabilidad y factores que influyen en el tiempo El principal factor que impulsa la congelación o liofilización de productos parenterales es la inestabilidad del fármaco en solución. Este problema no suele presentarse con API de moléculas pequeñas, pero es común con proteínas recombinantes y moléculas basadas en anticuerpos. “El desarrollo de formulaciones parenterales liofilizadas o congeladas se debe principalmente a la inestabilidad inherente de las moléculas biológicas en solución a temperatura ambiente o inferior, la vida útil limitada en forma líquida, la alta sensibilidad a las fluctuaciones de temperatura y a las interfaces aire-líquido, y las limitaciones relacionadas con los excipientes” - afirma María Fernanda Zuluaga Estrada, científica principal y líder del grupo de desarrollo de formulaciones en Lonza. Las moléculas de proteína - explica Jeremy Guo, vicepresidente sénior y jefe de desarrollo de productos farmacéuticos y fabricación de productos farmacéuticos clínicos en WuXi Biologics - son física y/o químicamente inestables durante el almacenamiento a largo plazo, y pueden sufrir agregación y formación de partículas visibles, desamidación, oxidación y degradación por otras vías, incluso en formulaciones acuosas optimizadas tras el análisis de la formulación. “Congelar o liofilizar estas formulaciones es la opción óptima, ya que las reacciones físicas y/o químicas se inhiben en el estado vítreo congelado o liofilizado con un contenido mínimo de agua”, añade Guo. En Lonza, para diagnosticar vulnerabilidades que pueden provocar inestabilidades, se utilizan herramientas analíticas avanzadas, las que incluyen espectrometría de masas para detectar y prever modificaciones postraduccionales, análisis holístico (es decir, indicador de estabilidad) de surfactantes, caracterización de partículas subvisibles para diferenciar la posible inestabilidad entre proteínas y surfactantes, análisis profundo de la causa raíz en caso de degradación de surfactantes, caracterización y cuantificación exhaustiva de proteínas de la célula huésped, especialmente lipasas, y pruebas y calificación de la integridad del cierre del envase. Más allá de la inestabilidad, el tiempo también puede ser un factor determinante para optar por congelar o liofilizar un candidato a fármaco. “Cuando el plazo de desarrollo es muy limitado para la presentación temprana de una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND), es necesario bloquear la formulación final sin completar un análisis exhaustivo de la formulación ni generar suficientes datos de estabilidad. La congelación o la liofilización pueden ayudar a garantizar la estabilidad a largo plazo, cumpliendo con estos plazos más cortos. Posteriormente, se puede realizar un análisis exhaustivo durante la fase final del desarrollo para determinar la formulación comercial final”, observa Guo. La degradación del surfactante también es un factor Existe otra razón importante para avanzar con las formulaciones congeladas o liofilizadas durante el desarrollo de productos biológicos, según Zuluaga Estrada. Muchas formulaciones biológicas líquidas tienen una vida útil limitada cuando se almacenan a temperatura ambiente o inferior debido a la degradación de los surfactantes, razón por la cual deben realizarse tantos análisis relacionados con estos. “En los casos en los que se demuestra una actividad lipolítica extensa, el ensayo de lipasa patentado de Lonza puede contribuir SABELLA S.R.L.
21 Pharmaceutical Technology a la eliminación de dicha actividad durante el procesamiento posterior”, señala. La empresa también cuenta con un enfoque patentado para la inhibición de la lipasa que implica la adición de bajas concentraciones de citrato para mitigar la degradación de los surfactantes, lo que potencialmente puede evitar la necesidad de almacenamiento en congelación o liofilización, añade Zuluaga Estrada. Ventajas y desventajas de las formulaciones congeladas La principal ventaja de las formulaciones congeladas es su capacidad para preservar formulaciones inestables gracias a la inmovilización de componentes moleculares, lo que prolonga su vida útil, observa Zuluaga Estrada. El desarrollo de formulaciones congeladas también suele ser más rápido y económico que el de productos liofilizados, según Guo. Otra ventaja señalada por Guo es que no se requiere el paso de reconstitución, necesario para las formulaciones liofilizadas. Sin embargo, las formulaciones congeladas presentan varias desventajas. “La complejidad del desarrollo de formulaciones congeladas a menudo no se considera en su totalidad, y las dificultades asociadas representan un riesgo sustancial en el desarrollo de productos biológicos”, sostiene Zuluaga Estrada y destaca la falta de estabilidad de las moléculas o los excipientes en ciertas formulaciones congeladas (p. ej., desnaturalización y agregación de proteínas en frío, cristalización de excipientes, separación de fases) y la integridad comprometida del sistema de cierre a temperaturas ultrabajas, como dos ejemplos. Más allá de los problemas de estabilidad, el principal desafío con los productos congelados es la necesidad de una amplia infraestructura y capacidad de envío para mantener la cadena de frío, afirma Zuluaga Estrada. “Es necesario considerar parámetros de congelación robustos, condiciones de almacenamiento adecuadas y una gestión adecuada de la cadena de suministro”, señala. Las variaciones de temperatura durante el almacenamiento y el envío de productos congelados -añade Guo- pueden provocar la formación de cristales de hielo, la desnaturalización de proteínas y una posible disminución de la eficacia del fármaco. Además, la necesidad de controlar la temperatura durante el almacenamiento y el envío en plantas de fabricación, depósitos y centros clínicos añade costes e inconvenientes significativos, comenta. Otras preocupaciones señaladas por Guo incluyen el mayor riesgo de rotura de viales y la necesidad de volúmenes de llenado menores en comparación con los medicamentos líquidos en el mismo envase para
22 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL reducir este riesgo. Para evitar estos problemas, a menudo se busca el desarrollo de una formulación líquida o liofilizada una vez que un candidato alcanza etapas posteriores de desarrollo y busca comercializarse. Sin embargo, cambiar a un producto líquido o liofilizado durante la última fase de desarrollo requiere un esfuerzo adicional significativo y agrega costos y tiempo a los programas, según Zuluaga Estrada. Las formulaciones liofilizadas presentan oportunidades y dificultades La liofilización también presenta ventajas y desventajas. Además de superar los problemas de inestabilidad de la formulación, una de las mayores ventajas es la posibilidad de almacenar y transportar productos refrigerados (2–8 °C) o incluso a temperatura ambiente, afirma Guo. El almacenamiento adecuado de las pastillas liofilizadas en estas condiciones de temperatura (es decir, por debajo de su temperatura de transición vítrea) reduce significativamente las limitaciones logísticas y de almacenamiento en comparación con los productos congelados, coincide Zuluaga Estrada. “Esto se traduce en una mayor eficiencia de almacenamiento y transporte, especialmente para productos globales y la entrega centrada en el paciente", concluye Guo. Sin embargo, al igual que con las formulaciones congeladas, es necesario utilizar volúmenes de llenado menores que los de los productos líquidos en el mismo envase para garantizar la eficiencia del proceso de liofilización. Además, Guo observa que el desarrollo de procesos de liofilización requiere conocimientos y capacidades especializadas y, a menudo, implica un aumento de tiempo. El proceso de liofilización también consume mucha energía y prolonga el tiempo total de fabricación. La necesidad de reconstitución antes de la administración también plantea algunas preocupaciones. Guo no solo señala el riesgo potencial de contaminación del producto por restos del tapón tras múltiples perforaciones para la reconstitución y el muestreo, sino que las formulaciones de alta concentración pueden presentar dificultades en cuanto al tiempo requerido, la posibilidad de errores de posología y la introducción de contaminantes. A pesar de la complejidad, el coste y los largos plazos que suelen asociarse con el desarrollo de productos liofilizados, con la experiencia adecuada y ciclos de plataforma robustos, es posible desarrollar formulaciones liofilizadas en plazos similares a los de los formatos líquidos, según Zuluaga Estrada. “Empleamos técnicas de caracterización especializadas, como la calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC) y la microscopía de liofilización (FDM), para identificar cambios térmicos clave y, según sea necesario, optimizar y desarrollar ciclos de liofilización robustos en plazos rentables y con bajos requisitos de material”, explica. Factores principales a considerar Dadas las diferentes ventajas y desventajas de la congelación y la liofilización de formulaciones parenterales, existen algunos factores generales que suelen influir en la elección de un método sobre otro. En primer lugar, según Zuluaga Estrada, la capacidad del fármaco para resistir el proceso de liofilización o los ciclos de congelación-descongelación. La aplicación clínica y la vía de administración también son consideraciones importantes.
24 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º197 Por ejemplo, ella señala que la aceptación de los formatos liofilizados es menor para medicamentos de emergencia que deben administrarse de inmediato y medicamentos administrados por vía intravítrea. Otros aspectos que deben tenerse en cuenta incluyen la fase de desarrollo, la cadena de suministro, los plazos y los costos. En general, afirma Guo, los productos congelados suelen ser preferibles si el plazo de desarrollo es muy limitado (por ejemplo, seis meses para la IND); el producto es inestable y sensible al proceso de liofilización; y el medicamento solo requiere distribución local o a centros clínicos con suficiente infraestructura de cadena de frío. Además, señala que se prefiere el almacenamiento a largo plazo a 20°C antes que el almacenamiento a temperaturas ultrabajas debido a la mayor disponibilidad de esta capacidad en los centros clínicos. La liofilización suele ser la preferida, según Guo, en los casos donde los productos inestables resisten el proceso de liofilización, cuando existe tiempo suficiente para desarrollar un proceso de liofilización óptimo, cuando se requiere una larga vida útil o si el producto se distribuirá globalmente, abarcando zonas donde la gestión de la cadena de frío pudiera presentar dificultades. “En general -concluye Guo- al elegir entre formulaciones congeladas y liofilizadas, se deben considerar factores científicos, económicos y prácticos. La estabilidad de la molécula para el almacenamiento a largo plazo es la principal preocupación. También se deben evaluar otros factores como el plazo, los costos, la disponibilidad de almacenamiento y la logística de distribución”. La evaluación de formatos liofilizados puede ser una opción de respaldo para proteínas inestables en solución a temperatura ambiente o refrigeradas, o en casos donde se observa una degradación considerable del surfactante (que podría conducir a la formación de partículas), afirma Zuluaga Estrada. Cuando la liofilización no mejora la estabilidad de la proteína o un formato liofilizado no es adecuado, como cuando se requieren grandes volúmenes de llenado o tiempos de reconstitución prolongados, se debe evaluar el almacenamiento congelado del líquido a temperaturas bajo cero PT IONICS
26 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology Los avances biofarmacéuticos impulsan la innovación en toda la industria La industria biofarmacéutica ha experimentado avances emocionantes en la última década, con terapias celulares y génicas, medicina personalizada, vacunas de ARN mensajero (ARNm) y nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes. Se prevé que la industria biofarmacéutica mundial crezca a una tasa de crecimiento anual compuesta del 8,97 % entre 2025 y 2030; se sospecha que este crecimiento se debe a la demanda de terapias dirigidas, nuevas alianzas y una mayor innovación 1. Susan Haigney Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº6 (2025). Traducido por DMV International Traslations Susan Haigner, es colaboradora de Pharmaceutical Technology® El rápido desarrollo de los productos biofarmacéuticos está afectando la innovación en la industria en general.
LAB. FRASCA
28 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology El campo de la oncología también está teniendo un impacto, con inmunoterapias, terapias celulares y terapias génicas que avanzan rápidamente 2. A medida que más y más modalidades nuevas obtienen la aprobación regulatoria y entran al mercado, David Kuntin -director ejecutivo y cofundador de Mesenbio- prevé que el mercado biofarmacéutico se diversificará con el desarrollo de diversos tratamientos altamente específicos, como los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) y terapias con anticuerpos de nueva generación (p. ej., anticuerpos biespecíficos). Las terapias celulares y génicas (TCG) también están avanzando, aunque el interés en los activos en fase inicial está disminuyendo. Cabe esperar que más terapias génicas para enfermedades hereditarias y CAR [receptores de antígenos quiméricos]-T u otras terapias celulares se expandan más allá de los cánceres raros hacia afecciones más comunes, si se logra abordar el precio”, afirma Kuntin. “Los productos basados en ARN mensajero sin duda irán más allá de las vacunas tradicionales; por ejemplo, se está realizando un esfuerzo significativo en terapias de ARNm para vacunas contra el cáncer y terapias de reemplazo proteico. Fundamentalmente, estas modalidades no existirán de forma aislada. Muchas se consolidarán junto con los productos biológicos tradicionales. Por ejemplo, una enfermedad autoinmune podría, en el futuro, contar con opciones de tratamiento que van desde anticuerpos monoclonales hasta una terapia de ARNm o incluso un producto derivado de células”. Otros enfoques, como las terapias con vesículas extracelulares (VE), están en desarrollo y representan una nueva clase prometedora de agentes regenerativos o de administración, según Kuntin. En general, el futuro panorama comercial no estará dominado por una sola modalidad, sino que se caracterizará por una amplia gama de enfoques terapéuticos, cada uno adaptado a diferentes necesidades médicas. Esta rica diversidad es emocionante y marca un cambio hacia una medicina más personalizada y precisa; sin embargo, también significa que nuestra industria debe apoyar una gama más amplia de estrategias de fabricación y regulatorias para acercar estos tratamientos a los pacientes. “Me entusiasma ver cómo los productos biológicos multiespecíficos similares a anticuerpos bloquean sinérgicamente múltiples vías de supervivencia de las células cancerosas o ayudan a inducir respuestas inmunitarias, como la destrucción celular que observamos actualmente con las terapias celulares”, afirma Christian Cobaugh, director científico y fundador de Vernal Biosciences. “Los productos multiespecíficos también ofrecen perfiles de producto objetivo más favorables y potencialmente mejores resultados en oncología”. Según Cobaugh, las nanopartículas lipídicas (NPL) y el ARNm han perdido su riesgo, y los datos clínicos de NPL-ARNm para la edición genética y la oncología son impresionantes. “La mayoría de los programas de edición genética in vivo que vemos en empresas como Intellia, Beam y Verve se basan en NPL-ARNm (más ARN guía) y pueden dosificarse para obtener resultados”, afirma Cobaugh. “Además, las vacunas terapéuticas contra el cáncer son otra excelente manera de aprovechar la rapidez de llegada a la clínica que ofrece la fabricación de ARNm”. Si bien un número significativo de enfermedades seguirán siendo abordadas con fármacos de moléculas pequeñas, según Miguel Forte - presidente de ISCT, miembro de la junta directiva de ARM y director ejecutivo de Kiji Therapeutics - los productos biológicos ofrecen la capacidad de atacar ciertas enfermedades con especificidad y mecanismo de acción.
Pharmaceutical Technology 29 Edición Sudamérica 2025 - N º197 “Si un paciente padece una enfermedad genética, es probable que el mejor enfoque sea la terapia génica”, afirma Forte. “Espero que las células, y las células editadas genéticamente, desempeñen un papel importante en la oncología, como ya ocurre, y también en las enfermedades autoinmunes, en paralelo y posiblemente en combinación con los productos biológicos”. La diversificación en la industria biofarmacéutica, que ofrece una combinación de fármacos tradicionales de moléculas pequeñas, productos biológicos y vacunas, podría impulsar terapias más dirigidas e intensificar la competencia en el mercado - según Max Baumann, cofundador de Treehill Partners. “Como observamos en un análisis del sector que realizamos, que abarca 1200 programas clínicos, solo una minoría de empresas optimiza actualmente su desarrollo para el éxito comercial”, afirma Baumann. “Sumado a una mayor segmentación de los mercados clínicos finales, esto tiene un impacto significativo en la rentabilidad que el desarrollo potencial de fármacos ofrece a los inversores, y sin una tesis de inversión clara, no todos los productos que vemos actualmente en desarrollo conseguirán financiación para entrar en el mercado y alcanzar el punto de equilibrio”. Sin embargo, la innovación suele tener un coste, y éste debe equilibrarse. Si bien la industria se beneficia del ciclo de innovación, formulación y producción - afirma Oury Chetboun, director ejecutivo de Seekyo Therapeutics - los nuevos medicamentos también deben ser rentables para los pacientes, así como para su desarrollo y producción. “Puede que tengas un medicamento fantástico en el laboratorio cuya escalabilidad cueste muchísimo, pero si no puedes producirlo a gran escala o a un coste razonable, no puedes hacer nada”, advierte Chetboun. Oportunidades en la administración de medicamentos Cada paciente tiene necesidades diferentes y cada enfermedad es distinta; por lo tanto - según Chetboun - se necesita una combinación de formulaciones y métodos de administración de fármacos para un tratamiento óptimo. Sin embargo, la adherencia del paciente también es importante. Cumplir con un plan de tratamiento es más fácil para los pacientes cuando se requieren menos dosis o administraciones. Los efectos secundarios también pueden afectar la adherencia del paciente, lo que hace que las opciones de múltiples vías de administración sean más atractivas, sugiere Chetboun. Se necesitan estrategias creativas de formulación y administración de fármacos para que las nuevas modalidades lleguen a los pacientes, afirma Kuntin, y considera que la administración menos invasiva es una tendencia importante. Las formulaciones nasales e inhaladas para vacunas y terapias con anticuerpos podrían avanzar, lo que podría dirigir los fármacos a los tejidos mucosos. “También existe un gran interés en lograr la administración oral de productos biológicos; tradicionalmente, las proteínas y los ácidos nucleicos se digieren en el intestino, pero nuevas técnicas como recubrimientos protectores, portadores de nanopartículas o dispositivos de cápsulas especiales se muestran prometedoras al permitir que los anticuerpos o las terapias con péptidos se administren en forma de comprimidos”, explica Kuntin. Si bien no todos los productos biológicos se convertirán en comprimidos, incluso algunos éxitos en la administración oral de biológicos supondrían un cambio de paradigma para
30 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º197 los tratamientos crónicos. Cobaugh añade: “Las terapias celulares ex vivo, principalmente CAR-T y HSC [proteínas de la célula huésped], han validado algunos mecanismos de acción clave, como la edición genética. Sin embargo, estas terapias se asemejan más a procedimientos, y además altamente invasivos y arriesgados, que a productos. Espero con interés los avances en las tecnologías de administración genética no viral, como las NPL y las PNP [nanopartículas de pululano], que pueden deslocalizar el hígado y redireccionar las células sanguíneas e inmunitarias para transformar estos procedimientos en productos que se puedan dosificar con eficacia”. La estabilidad y la distribución de las nuevas modalidades también son fundamentales, afirma Kuntin, ya que se está desarrollando la formulación de fármacos que se mantengan estables a temperatura ambiente o de refrigerador, eliminando así la necesidad de almacenamiento en ultrafrío. “Es probable que veamos un mayor uso de transportadores avanzados como las nanopartículas lipídicas, que ya han demostrado su eficacia en la administración de vacunas de ARNm y podrían perfeccionarse para otros fármacos”, afirma Kuntin. “A futuro, se están explorando nuevos vehículos de administración; por ejemplo, el uso de vesículas extracelulares como medio natural para transportar moléculas terapéuticas a los tejidos diana. Las VE, en particular, podrían marcar un nuevo paradigma en la administración de productos biológicos, con enfoques de producción que podrían integrarse intrínsecamente en el proceso de producción de VE”. La tecnología ofrece más opciones Los avances tecnológicos, como la inteligencia artificial (IA), el aprendizaje automático (AA) y la digitalización, han contribuido al desarrollo de modalidades nuevas e innovadoras. Según Forte, la capacidad de trabajar con grandes cantidades de datos y gestionar procesos digitalmente puede acelerarlos y reducir costos. “Sin embargo, son importantes las oportunidades para acelerar el desarrollo mediante un análisis de datos más rápido, la elaboración de escenarios y enfoques de comparación digital (gemelos digitales) que, en general, mejorarán el proceso y la velocidad de desarrollo”, subraya. La IA también puede facilitar la exploración de diferentes modelos y condiciones mediante el uso de gemelos digitales, añade Forte. “En este contexto, se
Pharmaceutical Technology 31 Edición Sudamérica 2025 - N º197 pueden modelar y analizar las condiciones y los requisitos para la ampliación, acelerando el proceso en general”, señala. “En el diseño de productos biológicos, por ejemplo, los algoritmos de aprendizaje automático pueden sugerir modificaciones a un anticuerpo o una proteína para mejorar su eficacia y estabilidad, o incluso ayudar a diseñar nuevas proteínas terapéuticas desde cero”, afirma Kuntin. Esto significa que podemos generar y evaluar una gama más amplia de opciones terapéuticas mediante simulación por computadora antes de pasar a los experimentos de laboratorio, lo que ahorra tiempo y recursos. He visto casos en los que un modelo de IA predice cómo un cambio en la estructura de una molécula podría afectar su función o cómo un subgrupo de pacientes en particular podría responder a una terapia; información que habría llevado mucho más tiempo obtener mediante ensayo y error en el laboratorio. Según Cobaugh, la IA también está ayudando a diseñar terapias con oligonucleótidos antisentido y a localizar sitios de edición genética. También considera que la IA desempeña un papel en la predicción y el diseño de antígenos para tratamientos personalizados de enfermedades. También hemos visto cómo herramientas como Alpha-Fold3 utilizan el aprendizaje automático para predecir con precisión las estructuras de la mayoría de las biomoléculas, que incluyen proteínas y ácidos nucleicos, reduciendo lo que antes era el trabajo de una tesis a uno o dos días de tiempo de procesamiento. Laboratorios como el de David Baker ahora pueden adoptar un enfoque de novo para diseñar proteínas completamente sintéticas con funciones específicas en mente, afirma Cobaugh. El proceso de desarrollo puede optimizarse mediante la digitalización, utilizando análisis de datos avanzados y automatización en la investigación preclínica,
32 Edición Sudamérica 2025 - N º197 Pharmaceutical Technology afirma Kuntin. “El análisis basado en IA ayuda a interpretar conjuntos de datos complejos, como la búsqueda de patrones en miles de puntos de datos de estudios de seguridad iniciales o la optimización de las condiciones de formulación para una nueva modalidad. En el desarrollo clínico, las herramientas digitales facilitan el diseño de ensayos y la selección de pacientes; por ejemplo, los algoritmos pueden vincular a los pacientes elegibles con los protocolos de ensayos clínicos de forma más eficaz o predecir los resultados utilizando datos del mundo real, lo que facilita el diseño de ensayos más inteligentes. En general, estas tecnologías están acelerando los plazos de desarrollo y nos ayudan a tomar decisiones más informadas en cada etapa. El resultado final es una mayor probabilidad de que las terapias verdaderamente eficaces lleguen a la aprobación, al centrar nuestros esfuerzos en los candidatos y enfoques más prometedores”. Las tecnologías digitales pueden “crear una conexión más fluida” entre el descubrimiento y la fabricación - según Kuntin - al identificar los factores críticos y las configuraciones ideales para la producción con mayor rapidez y con menos errores. La IA/AA puede entonces desempeñar un papel más importante en la fabricación comercial al supervisar la producción en tiempo real. Baumann añade que la IA/AA puede acortar la distancia al facilitar la transferencia de tecnología mediante la captura y estandarización digital del conocimiento del proceso. “Este enfoque integrado facilita una ampliación más rápida y fiable, y reduce el riesgo de costosos contratiempos en la fabricación”, afirma. “Las instalaciones modernas de productos biológicos suelen utilizar sensores avanzados y software de control que ajustan las condiciones del proceso sobre la marcha, guiados por modelos de IA que han aprendido de los datos de desarrollo”, añade Kuntin. Esto significa que mantenemos la consistencia entre un lote pequeño de laboratorio y un lote grande de fabricación. He descubierto que incluso para nuevas modalidades complejas, como las vesículas extracelulares, contar con una sólida base de datos digitales desde I+D hasta la producción facilita considerablemente la transferencia de tecnología. Reduce el riesgo de sorpresas durante la ampliación y facilita que las terapias lleguen al paciente de forma más fiable y eficiente. Sin embargo, diría que se debe tener precaución al utilizar estas herramientas y evitar una dependencia excesiva, ya que existe la tendencia a tratar las soluciones de IA como “cajas negras” (una máquina totalmente oculta con la capacidad de generar datos) sin evaluar realmente los resultados. Existen distinciones claras e importantes entre los enfoques de IA generativa y aquellos que utilizan datos existentes, los relacionan y los contextualizan para obtener resultados significativos, y esto es crucial al utilizar la IA en el desarrollo de fármacos, especialmente al analizar grandes conjuntos de datos. “Se puede generar un valor significativo en dos áreas principales - afirma Bauman - a saber, ‘hacer lo correcto/estrategia de desarrollo’, donde la IA/AA puede ser fundamental para identificar y respaldar la mejor dirección estratégica y evitar errores que puedan poner a toda la empresa en un camino inferior, y ‘hacer las cosas de la manera correcta’/ejecución de tareas clave a lo largo del proceso de desarrollo, donde se pueden reducir las tasas de error, resolver mejor las ecuaciones y, en última instancia, crear mejores resultados de desarrollo mediante la agregación de miles de piezas de rompecabezas ligeramente mejoradas”,
Pharmaceutical Technology 33 Edición Sudamérica 2025 - N º197 El futuro es brillante Según Forte, las nuevas modalidades biofarmacéuticas, junto con las nuevas tecnologías, han brindado a los pacientes nuevas oportunidades y aportado valor a la sociedad, y podrían impulsar avances en otras áreas y tipos de productos.Kuntin prevé que algunas nuevas modalidades se convertirán en opciones de tratamiento consolidadas en la próxima década. “No todas las nuevas modalidades tendrán éxito comercial; cada una debe demostrar no solo un beneficio clínico, sino también que puede administrarse a los pacientes de forma fiable, pero soy optimista y creo que muchas de ellas se convertirán en elementos esenciales del conjunto de herramientas médicas”, afirma Kuntin. “En mi opinión, estamos presenciando una coevolución: a medida que las modalidades terapéuticas maduran, impulsan a la industria a desarrollar nuevas capacidades de producción, y a medida que la tecnología de fabricación avanza, amplía el abanico de terapias que pueden llegar con éxito a los pacientes. El resultado final es que los pacientes se beneficiarán de una gama más amplia de opciones de tratamiento, y se espera que estas sean más asequibles y accesibles a medida que mejore la eficiencia de la fabricación. El futuro panorama biofarmacéutico se definirá por esta sinergia entre la ciencia innovadora y una fabricación igualmente innovadora”. La interacción entre la innovación en las modalidades y la evolución de la fabricación definirá la próxima década de la biofarmacia, impulsando tanto la excelencia operativa como la mejora de los resultados para los pacientes. Mantenemos la cautela ante el entorno geopolítico actual, que podría provocar cambios fundamentales en nuestra industria, desde la elección de la ubicación de producción hasta el precio del producto final, lo que afecta el atractivo comercial y la viabilidad de los mercados geográficos en todo el mundo, afirma Baumann Referencias 1. Grand View Research. Biopharmaceutical Market Size and Trends. Grandviewresearch.com (consultado el 19 de mayo de 2025). 2. Haigney, S. Emerging Treatments for Cancer. BioPharm International. Next-Generation Biotherapeutics eBook 2025 April. PT MULTIGARMENT
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