Sudamérica Suplemento Veterinaria Edición 2026 Formulación parenteral: Cuándo optar por la congelación o la liofilización Elaboración con excipientes coprocesados: tendencias actuales El papel de la limpieza en seco (sin agua) de los equipos de proceso en la fabricación farmacéutica continua Cómo afecta el Anexo 1 a las Esclusas y SAS de materiales
2 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology Pharmaceutical Technology Editorial Edición VETERINARIA Agosto 2026 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Lic. Lucas Antonio González Presidente de Ediciones VR El factor humano detrás de la excelencia técnica Estimados colegas y líderes de la industria farmacéutica y veterinaria Cada nueva edición del Suplemento Veterinaria nos enfrenta a desafíos fascinantes. Nos maravillamos con los saltos cualitativos de nuestro sector: evaluar con precisión matemática si una formulación parenteral requiere estabilidad en congelación o la sutileza de la liofilización; optimizar la compresión directa mediante excipientes coprocesados; o replantear paradigmas operativos adoptando la limpieza en seco en procesos continuos para blindar la microbiología de nuestras plantas. Incluso la rigurosidad normativa del Anexo 1 nos desafía a elevar el estándar en el diseño de esclusas y sistemas SAS. Sin embargo, desde la perspectiva de la neurociencia aplicada a la comunicación y al liderazgo, la verdadera transformación no ocurre solo en la máquina o en el papel, sino en la mente y el bienestar de quienes hacen posible cada proceso. El cerebro humano busca instintivamente seguridad, propósito y pertenencia. Cuando lideramos equipos técnicos de alta exigencia, el verdadero liderazgo positivo radica en transformar el rigor analítico en empatía operativa. Guiar a un equipo de desarrollo, calidad o producción no se logra imponiendo la norma, sino inspirando la comprensión del porqué. Reducir la fricción en la comunicación interna genera entornos de bajo estrés y alta efectividad, permitiendo que la innovación fluya de manera natural. Nuestra región se destaca por la resiliencia y el talento de su gente. Al coordinar equipos multidisciplinarios, recordemos que el cerebro responde a la motivación y a la alineación emocional con el propósito: la salud animal y humana. A los líderes de nuestra industria Latam los invito a articular la precisión técnica con la calidez del liderazgo empático. Porque la excelencia operativa es solo el reflejo visible de un equipo cohesionado, valorado y motivado. Disfruten de esta edición tanto como nosotros disfrutamos prepararla para ustedes. Y recuerden que detrás de toda tecnología, siempre habrá una historia que contar.
4 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology Sumario Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Formulación parenteral: Cuándo optar por la congelación o la liofilización Elaboración con excipientes coprocesados: tendencias actuales El papel de la limpieza en seco (sin agua) de los equipos de proceso en la fabricación farmacéutica continua Cómo afecta el Anexo 1 a las Esclusas y SAS de materiales ARTÍCULO TÉCNICO staff Foto de tapa Adobe Stock DIRECCION DE ARTE Y PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Florencia Covello fcovello@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Edición VETERINARIA Agosto 2026 Calendario de Eventos 2026
6 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology Formulación parenteral: Cuándo optar por la congelación o la liofilización Si bien muchos productos parenterales pueden almacenarse y transportarse en estado líquido a temperatura ambiente, algunos, los que incluyen la mayoría de los fármacos biológicos, deben mantenerse a bajas temperaturas. Cuando la refrigeración no es suficiente, existen dos opciones: mantener los productos congelados o Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº5. Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora de Pharmaceutical Technology Se deben tener en cuenta factores científicos, económicos y prácticos al elegir entre el estado congelado y la liofilización.
8 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 liofilizarlos para obtener un polvo. Ambas opciones tienen ventajas y desventajas, y hay muchos factores a considerar al elegir entre ambas. Inestabilidad y factores que influyen en el tiempo El principal factor que impulsa la congelación o liofilización de productos parenterales es la inestabilidad del fármaco en solución. Este problema no suele presentarse con API de moléculas pequeñas, pero es común con proteínas recombinantes y moléculas basadas en anticuerpos. “El desarrollo de formulaciones parenterales liofilizadas o congeladas se debe principalmente a la inestabilidad inherente de las moléculas biológicas en solución a temperatura ambiente o inferior, la vida útil limitada en forma líquida, la alta sensibilidad a las fluctuaciones de temperatura y a las interfaces aire-líquido, y las limitaciones relacionadas con los excipientes” - afirma María Fernanda Zuluaga Estrada, científica principal y líder del grupo de desarrollo de formulaciones en Lonza. Las moléculas de proteína - explica Jeremy Guo, vi-cepresidente sénior y jefe de desarrollo de productos farmacéuticos y fabricación de productos farmacéuticos clínicos en WuXi Biologics - son física y/o químicamente inestables durante el almacenamiento a largo plazo, y pueden sufrir agregación y formación de partículas visibles, desamidación, oxidación y degradación por otras vías, incluso en formulaciones acuosas optimizadas tras el análisis de la formulación. “Congelar o liofilizar estas formulaciones es la opción óptima, ya que las reacciones físicas y/o químicas se inhiben en el estado vítreo congelado o liofilizado con un contenido mínimo de agua”, añade Guo. Para diagnosticar vulnerabilidades que pueden provocar inestabilidades, se utilizan herramientas analíticas avanzadas, las que incluyen espectrometría de masas para detectar y prever modificaciones postraduccionales, análisis holístico (es decir, indicador de estabilidad) de surfactantes, caracterización de partículas subvisibles para diferenciar la posible inestabilidad entre proteínas y surfactantes, análisis profundo de la causa raíz en caso de degradación de surfactantes, caracterización y cuantificación exhaustiva de proteínas de la célula huésped, especialmente lipasas, y pruebas y calificación de la integridad del cierre del envase. Más allá de la inestabilidad, el tiempo también puede ser un factor determinante para optar por congelar o liofilizar un candidato a fármaco. “Cuando el plazo de desarrollo es muy limitado para la presentación temprana de una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND), es necesario bloquear la formulación final sin completar un análisis exhaustivo de la formulación ni generar suficientes datos de estabilidad. La congelación o la liofilización pueden ayudar a garantizar la estabilidad a largo plazo, cumpliendo con estos plazos más cortos. Posteriormente, se puede realizar un análisis exhaustivo durante la fase final del desarrollo para determinar la formulación comercial final”, observa Guo.
Pharmaceutical Technology 9 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 La degradación del surfactante también es un factor Existe otra razón importante para avanzar con las formulaciones congeladas o liofilizadas durante el desarrollo de productos biológicos, según Zuluaga Estrada. Muchas formulaciones biológicas líquidas tienen una vida útil limitada cuando se almacenan a temperatura ambiente o inferior debido a la degradación de los surfactantes, razón por la cual deben realizarse tantos análisis relacionados con estos. “En los casos en los que se demuestra una actividad lipolítica extensa, el ensayo de lipasa patentado de Lonza puede contribuir a la eliminación de dicha actividad durante el procesamiento posterior”, señala. La empresa también cuenta con un enfoque patentado para la inhibición de la lipasa que implica la adición de bajas concentraciones de citrato para mitigar la degradación de los surfactantes, lo que potencialmente puede evitar la necesidad de almacenamiento en congelación o liofilización, añade Zuluaga Estrada.
10 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology Ventajas y desventajas de las formulaciones congeladas La principal ventaja de las formulaciones congeladas es su capacidad para preservar formulaciones inestables gracias a la inmovilización de componentes moleculares, lo que prolonga su vida útil, observa Zuluaga Estrada. El desarrollo de formulaciones congeladas también suele ser más rápido y económico que el de productos liofilizados, según Guo. Otra ventaja es que no se requiere el paso de reconstitución, necesario para las formulaciones liofilizadas. Sin embargo, las formulaciones congeladas presentan varias desventajas. “La complejidad del desarrollo de formulaciones congeladas a menudo no se considera en su totalidad, y las dificultades asociadas representan un riesgo sustancial en el desarrollo de productos biológicos”, sostiene Zuluaga Estrada y destaca la falta de estabilidad de las moléculas o los excipientes en ciertas formulaciones congeladas (p. ej., desnaturalización y agregación de proteínas en frío, cristalización de excipientes, separación de fases) y la integridad comprometida del sistema de cierre a temperaturas ultrabajas, como dos ejemplos. Más allá de los problemas de estabilidad, el principal desafío con los productos congelados es la necesidad de una amplia infraestructura y capacidad de envío para mantener la cadena de frío, afirma Zuluaga Estrada. “Es necesario considerar parámetros de congelación robustos, condiciones de almacenamiento adecuadas y una gestión adecuada de la cadena de suministro”, señala. Las variaciones de temperatura durante el almacenamiento y el envío de productos congelados -añade Guo- pueden provocar la formación de cristales de hielo, la desnaturalización de proteínas y una posible disminución de la eficacia del fármaco. Además, la necesidad de controlar la temperatura durante el almacenamiento y el envío en plantas de fabricación, depósitos y centros clínicos añade costes e inconvenientes significativos, comenta.
Pharmaceutical Technology 11 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Otras preocupaciones señaladas por Guo incluyen el mayor riesgo de rotura de viales y la necesidad de volúmenes de llenado menores en comparación con los medicamentos líquidos en el mismo envase para reducir este riesgo. Para evitar estos problemas, a menudo se busca el desarrollo de una formulación líquida o liofilizada una vez que un candidato alcanza etapas posteriores de desarrollo y busca comercializarse. Sin embargo, cambiar a un producto líquido o liofilizado durante la última fase de desarrollo requiere un esfuerzo adicional significativo y agrega costos y tiempo a los programas, según Zuluaga Estrada. Las formulaciones liofilizadas presentan oportunidades y dificultades La liofilización también presenta ventajas y desventajas. Además de superar los problemas de inestabilidad de la formulación, una de las mayores ventajas es la posibilidad de almacenar y transportar productos refrigerados (2–8 °C) o incluso a temperatura ambiente, afirma Guo. El almacenamiento adecuado de las pastillas liofilizadas en estas condiciones de temperatura (es decir, por debajo de su temperatura de transición vítrea) reduce significativamente las limitaciones logísticas y de almacenamiento en comparación con los productos congelados, coincide Zuluaga Estrada. “Esto se traduce en una mayor eficiencia de almacenamiento y transporte, especialmente para productos globales y la en-
12 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 trega centrada en el paciente", concluye Guo. Sin embargo, al igual que con las formulaciones congeladas, es necesario utilizar volúmenes de llenado menores que los de los productos líquidos en el mismo envase para garantizar la eficiencia del proceso de liofilización. Además, Guo observa que el desarrollo de procesos de liofilización requiere conocimientos y capacidades especializadas y, a menudo, implica un aumento de tiempo. El proceso de liofilización también consume mucha energía y prolonga el tiempo total de fabricación. La necesidad de reconstitución antes de la administración también plantea algunas preocupaciones. Guo no solo señala el riesgo potencial de contaminación del producto por restos del tapón tras múltiples perforaciones para la reconstitución y el muestreo, sino que las formulaciones de alta concentración pueden presentar dificultades en cuanto al tiempo requerido, la posibilidad de errores de posología y la introducción de contaminantes. A pesar de la complejidad, el coste y los largos plazos que suelen asociarse con el desarrollo de productos liofilizados, con la experiencia adecuada y ciclos de plataforma robustos, es posible desarrollar formulaciones liofilizadas en plazos similares a los de los formatos líquidos, según Zuluaga Estrada. “Empleamos técnicas de caracterización especializadas, como la calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC) y la microscopía de liofilización (FDM), para identificar cambios térmicos clave y, según sea necesario, optimizar y desarrollar EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
Pharmaceutical Technology 13 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 ciclos de liofilización robustos en plazos rentables y con bajos requisitos de material”, explica. Factores principales a considerar Dadas las diferentes ventajas y desventajas de la congelación y la liofilización de formulaciones parenterales, existen algunos factores generales que suelen influir en la elección de un método sobre otro. En primer lugar, según Zuluaga Estrada, la capacidad del fármaco para resistir el proceso de liofilización o los ciclos de congelación-descongelación. La aplicación clínica y la vía de administración también son consideraciones importantes. Por ejemplo, ella señala que la aceptación de los formatos liofilizados es menor para medicamentos de emergencia que deben administrarse de inmediato y medicamentos administrados por vía intravítrea. Otros aspectos que deben tenerse en cuenta incluyen la fase de desarrollo, la cadena de suministro, los plazos y los costos.
14 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology En general, afirma Guo, los productos congelados suelen ser preferibles si el plazo de desarrollo es muy limitado (por ejemplo, seis meses para la IND); el producto es inestable y sensible al proceso de liofilización; y el medicamento solo requiere distribución local o a centros clínicos con suficiente infraestructura de cadena de frío. Además, señala que se prefiere el almacenamiento a largo plazo a 20°C antes que el almacenamiento a temperaturas ultrabajas debido a la mayor disponibilidad de esta capacidad en los centros clínicos. La liofilización suele ser la preferida, según Guo, en los casos donde los productos inestables resisten el proceso de liofilización, cuando existe tiempo suficiente para desarrollar un proceso de liofilización óptimo, cuando se requiere una larga vida útil o si el producto se distribuirá globalmente, abarcando zonas donde la gestión de la cadena de frío pudiera presentar dificultades. “En general -concluye Guo- al elegir entre formulaciones congeladas y liofilizadas, se deben considerar factores científicos, económicos y prácticos. La estabilidad de la molécula para el almacenamiento a largo plazo es la principal preocupación. También se deben evaluar otros factores como el plazo, los costos, la disponibilidad de almacenamiento y la logística de distribución”. La evaluación de formatos liofilizados puede ser una opción de respaldo para proteínas inestables en solución a temperatura ambiente o refrigeradas, o en casos donde se observa una degradación considerable del surfactante (que podría conducir a la formación de partículas), afirma Zuluaga Estrada. Cuando la liofilización no mejora la estabilidad de la proteína o un formato liofilizado no es adecuado, como cuando se requieren grandes volúmenes de llenado o tiempos de reconstitución prolongados, se debe evaluar el almacenamiento congelado del líquido a temperaturas bajo cero
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16 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Elaboración con excipientes coprocesados: tendencias actuales Los excipientes coprocesados se utilizan cada vez más como una solución innovadora y eficaz para superar las dificultades de los API y reducir la complejidad de la formulación en aplicaciones de compresión directa (CD). Esto se debe a que el coprocesamiento suele mejorar las propiedades de dichos excipientes de maneras que no se pueden lograr si se Los excipientes coprocesados ahorran tiempo y costos al tiempo que mejoran el rendimiento en una gama cada vez mayor de formas farmacéuticas. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 47 Nº 9. Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener, PhD, es editora colaboradora para Pharmaceutical Technology® Cynthia A. Challener
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18 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 procesan individualmente y luego se mezclan. Además de mejorar la procesabilidad y el rendimiento del producto, el coprocesamiento simplifica muchos aspectos de la formulación y fabricación de comprimidos y cápsulas, y ofrece numerosos beneficios comerciales. Es importante destacar que los excipientes coprocesados son materiales de ingeniería diseñados para abordar desafíos específicos de formulación farmacéutica y administración de fármacos, según João Marcos Assis, gerente global de marketing técnico de BASF Pharma Solutions. Su fabricación implica el procesamiento de los ingredientes individuales mediante diferentes procesos farmacéuticos, lo que mejora las propiedades del material. Sin embargo, su producción no implica la formación de nuevos enlaces covalentes entre los componentes. Cada ingrediente mantiene su huella química y perfil toxicológico individuales. Por lo tanto, los excipientes coprocesados no deben considerarse ingredientes novedosos, sino ingredientes nuevos. Además, los excipientes coprocesados se someten a rigurosas pruebas y evaluaciones regulatorias para garantizar la seguridad y eficacia del paciente. Por todas estas razones, existe un creciente interés en el desarrollo y uso de excipientes coprocesados diseñados para abordar los principales problemas de formulación, como la baja procesabilidad, solubilidad, biodisponibilidad y estabilidad de los principios activos farmacéuticos (API) en diversas formas farmacéuticas. Varias áreas de aplicación El área donde los excipientes coprocesados se han utilizado con mayor frecuencia es en la formulación de premezclas para recubrimientos. “La preparación de soluciones de recubrimiento con una calidad constante suele ser una dificultad debido a su complejidad. El uso de preparaciones listas para usar ayuda a abordar este problema”, explica Philip Schäfer, director de materiales de proceso y formulación en Millipore Sigma, la división Life Science de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania. Los excipientes coprocesados se encuentran comúnmente en formulaciones de dosis sólidas orales. En esta aplicación, estos ingredientes se mezclan con el principio activo (API) para garantizar un comportamiento de procesamiento adecuado y el rendimiento deseado del producto final. Según Assis, existen excipientes coprocesados para su uso en comprimidos de liberación inmediata, liberación sostenida y desintegrables oralmente dispersables (ODT), así como para aplicaciones básicas de comprimidos y cápsulas. Muchos excipientes adecuados Los excipientes coprocesados presentan una funcionalidad y un rendimiento mejorados en comparación con sus componentes individuales. “La combinación de excipientes en excipientes coprocesados suele generar efectos sinérgicos que pueden abordar desafíos específicos de formulación gracias a sus características mejoradas, como buenas propiedades de mezcla, mayor
Pharmaceutical Technology 19 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 fluidez, compactibilidad, capacidad de preparación de comprimidos, lubricación, desintegración y disolución superiores para procesos de fabricación de formas farmacéuticas orales más rápidos y robustos”, observa Assis. Las funcionalidades típicas utilizadas para generar sistemas de excipientes combinados incluyen rellenos, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes. En formulaciones de ODT, por ejemplo, los sistemas de excipientes generalmente combinan rellenos con desintegrantes o lubricantes, según Schäfer. “Un excipiente coprocesado, que ya incluye un (super)desintegrante pero que, al mismo tiempo, produce comprimidos robustos y duros al incluir un aglutinante, puede ayudar a agilizar el desarrollo de la formulación, lo que garantiza al mismo tiempo un proceso de fabricación y un rendimiento consistentes”, señala. Los rellenos generalmente constituyen el componente principal de los excipientes coprocesados y funcionan como agentes de carga. Las características de formación de comprimidos y compresión de la lactosa, la celulosa microcristalina, el manitol, el fosfato dicálcico y otros rellenos se mejoran al procesarlos con otros ingredientes, comenta Assis. Añade que los aglutinantes presentan características de deformación plástica y son responsables de la unión de las partículas, lo que mejora así la resistencia del comprimido. Algunos ejemplos son la povidona, la copovidona, la hidroxipropilcelulosa (HPC), la (hidroxipropil)metilcelulosa (HPMC)
20 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 y el copolímero de alcohol polivinílicopolietilenglicol (PVA-PEG). Desintegrantes como la croscarmelosa sódica, el glicolato sódico de almidón y la crospovidona -continúa Assis- promueven la fragmentación del comprimido, lo que reduce el tiempo de desintegración y aumenta la disolución del fármaco. Los lubricantes, por su parte, reducen la fuerza de eyección durante la compresión del comprimido, siendo el estearil fumarato de sodio el preferido para los excipientes coprocesados debido a su mayor hidrofilicidad, compatibilidad con los principios activos (API) y resistencia a la sobrelubricación, según Assis. Técnicas de fabricación Los excipientes coprocesados presentan diversas variaciones, al igual que sus técnicas de fabricación. Sin embargo, en general, Assis enfatiza que las operaciones unitarias farmacéuticas estándar se aprovechan en condiciones de procesamiento suaves para minimizar las inestabilidades químicas y físicas. “Al formular un material coprocesado, deben considerarse las posibles reacciones químicas entre los ingredientes, ya que no se desean ni se aceptan nuevos enlaces covalentes ni posibles incompatibilidades”, afirma. Los métodos de procesamiento comunes que menciona Schäfer incluyen el secado por aspersión, la cogranulación, la mezcla, la coextrusión, la cogranulación y la cocristalización. Assis añade que la cogranulación puede lograrse mediante granulación en lecho fluidizado, granulación de alto cizallamiento, granulación en seco (compactación con rodillos) o granulación por fusión. También señala la coprecipitación como otro método para la generación de excipientes coprocesados con funcionalidades mejoradas. “Al seleccionar un enfoque de fabricación -enfatiza Schäfer- es esencial identificar una estrategia de producción que cree una mezcla estable y homogénea de los componentes y ofrezca un rendimiento confiable y multifuncional sin cambiar la estructura química de los excipientes empleados”. Factores que impulsan la creciente aceptación De hecho, al desarrollar un excipiente coprocesado, el objetivo principal es mejorar las propiedades de su material, combinando las funcionalidades más relevantes, como relleno, aglutinante, desintegrante y lubricante, en un solo material para mejorar la procesabilidad del fármaco y garantizar un excelente rendimiento del producto, según Assis. “Estos activos mejorados del excipiente se traducen en ahorros en costos de fabricación, un desarrollo de fármacos más rápido y una reducción del tiempo de comercialización”, afirma. Entre las propiedades que suelen mejorarse se incluyen la fluidez, la distribución del tamaño de partícula, el comportamiento de mezcla, la estabilidad durante el almacenamiento, la compresibilidad y la consistencia entre lotes. Otro beneficio clave de los excipientes coprocesados es su capacidad para simplificar el desarrollo de la formulación y la fabricación del producto final. “El uso de excipientes coprocesados reduce la can-
Pharmaceutical Technology 21 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 tidad de ingredientes en la formulación, lo que simplifica el desarrollo y consolida los esfuerzos de calidad por diseño (QbD). También minimiza los gastos de pruebas al reducir los análisis de control de calidad, la manipulación de materiales y los requisitos de documentación”, explica Assis. Otros factores que impulsan el uso de combinaciones de excipientes, según Schäfer, incluyen su capacidad para resolver desafíos insatisfechos de formulación y administración, mejorar la eficiencia del proceso y permitir nuevos enfoques de fabricación, como el procesamiento continuo, a la vez que se optimiza la economía del proceso. “Además de combinar diferentes funcionalidades en un solo producto y respaldar un enfoque altamente eficiente y eficaz para el desarrollo de fármacos, los excipientes coprocesados ofrecen flexibilidad para adaptar las formulaciones a necesidades específicas”, afirma. Schäfer añade que, dado que el rendimiento de los sistemas de excipientes coprocesados suele estar diseñado para ser robusto y consistente, son especialmente adecuados para procesos que dependen en gran medida de parámetros de rendimiento, como la fabricación continua. En muchos casos, Schäfer observa que los sistemas de excipientes se desarrollan para resolver un desafío específico, que puede ser tan simple como reducir el número de pasos del proceso (por ejemplo, el número de alimentadores, limitado por la configuración del proceso) o mejorar parámetros del proceso como el flujo o la adherencia de las formulaciones al equipo. El hecho de que el uso de excipientes coprocesados generalmente requiera menos conocimientos de formulación y proceso y de que reduzca el riesgo de errores durante todo el proceso, es otra ventaja. Según Assis, el uso de excipientes coprocesados también ofrece ventajas comerciales. Además de los beneficios en I+D y producción, se incluyen las ventajas en compras y almacenamiento debido a la reducción del número de excipientes y proveedores, lo que reduce las complejidades de abastecimiento y libera costoso espacio de almacenamiento, así como las ventajas en calidad y normativas derivadas de la minimización de los esfuerzos y gastos de prueba, lo que reduce el papeleo. Dadas todas estas ventajas, no es sorprendente que los formuladores estén cada vez más abiertos al uso de excipientes coprocesados. “Hemos observado que los formuladores actuales están más dispuestos a explorar excipientes combinados durante el desarrollo de productos. En parte, este interés probablemente se deba a que los API son cada vez más desafiantes, especialmente en lo que respecta a su baja solubilidad, en un momento en que aumenta la presión para lograr un desarrollo exitoso de fármacos en mucho menos tiempo. Es posible que los excipientes tradicionales por sí solos no puedan superar estos obstáculos”, afirma Schäfer. Una solución todo en uno Para las formas farmacéuticas sólidas orales, la DC es el método de fabricación preferido, ya que es el más sencillo y contribuye a reducir el tiempo y los costos de producción. Sin embargo, según Assis,
22 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology para muchos API nuevos en desarrollo, la DC no es fácil de implementar debido a sus características desfavorables, como la alta cohesión y la baja fluidez y compresibilidad. En estos casos, los procesos de DC requieren el uso de múltiples excipientes para obtener un flujo de material adecuado, compresibilidad y lubricación eficiente. “Sin embargo, determinar las combinaciones y concentraciones adecuadas de excipientes suele ser prolongado y costoso. Incluso después de optimizar la mezcla de excipientes, la formulación requiere varios pasos de procesamiento para crear la mezcla final. Las formulaciones basadas en excipientes coprocesados son una solución a estos desafíos”, explica Assis. Por lo tanto, los sistemas de excipientes “todo en uno” que combinan múltiples excipientes en un solo material se han convertido en una tendencia reciente en el mercado, observa Schäfer. En estos productos, se combinan todos los excipientes básicos para la fabricación de comprimidos, de modo que solo se incluye un aditivo y el API en la formulación final. “Este enfoque reduce significativamente la cantidad de excipientes necesarios para lograr una excelente procesabilidad y rendimiento, y requiere una única mezcla en seco con el API utilizando equipos de proceso estándar. En consecuencia, los excipientes coprocesados integralmente reducen el tiempo de desarrollo del fármaco y la complejidad de su fabricación, y pueden acelerar significativamente su comercialización”, añade Assis. Varias tendencias notables El uso de excipientes coprocesados puede variar según las propiedades del API, los requisitos terapéuticos y las características deseadas de la formulación. Además, según Assis, los formuladores evalúan y seleccionan cuidadosamente los excipientes coprocesados para garantizar que cumplan con los estándares de seguridad, eficacia y regulatorios antes de integrarlos en productos farmacéuticos. Una de las tendencias más importantes impulsadas por los excipientes coprocesados es la fabricación continua
Pharmaceutical Technology 23 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 EDICIONES VR por compresión directa (DCCM). “Los excipientes coprocesados pueden facilitar procesos de DCCM más efectivos gracias a sus excelentes propiedades de mezcla, fluidez y capacidad de preparación de comprimidos, así como a la minimización del número de alimentadores gravimétricos y la complejidad del proceso”, señala Assis. En concreto, él destaca varias ventajas de los excipientes coprocesados para los procesos de DCCM. La reducción del número de ingredientes en la formulación implica una caracterización más rápida del material y un diseño de experimentos simplificado, lo que reduce el tiempo y los costos. Gracias a la alta fluidez, el rendimiento de la alimentación en un alimentador gravimétrico por pérdida de peso se mejora con menos perturbaciones. El desarrollo de un método de tecnología analítica de procesos (PAT) en línea se simplifica gracias al menor número de espectros, y el análisis es menos variable y más predictivo. Además, un modelo dinámico de distribución del tiempo de residencia (RTD) del API en una mezcla con un único excipiente coprocesado todo en uno puede ser más preciso. Una segunda tendencia notable es el coprocesamiento
24 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology de API con excipientes; es decir, medicamentos formulados coprocesados. Este enfoque se está explorando como una forma de superar los desafíos de fabricación asociados con las formulaciones de CD, afirma Assis. Los fármacos pueden premezclarse con excipientes como sílice pirogénica, granularse en seco o procesarse con materiales de bajo punto de fusión, como poloxámeros (P 188 o P 407), PEG de alto peso molecular (3350, 6000, 8000) y povidonas de bajo peso molecular (PVP K-12 o K-17) mediante granulación por fusión o recubrimiento por fusión con una extrusora, según Assis. Por otro lado, el ácido esteárico, el acetato de polivinilo y otras ceras pueden utilizarse para productos de liberación sostenida. “El coprocesamiento del API y los excipientes puede resultar en una mejor forma de las partículas, fluidez, compresibilidad, estabilidad y disolución, así como en una mejora del sabor”, afirma. Además de estas dos tendencias, Assis destaca los esfuerzos tanto de las compañías farmacéuticas como de los fabricantes de excipientes para crear nuevos excipientes coprocesados con funcionalidades mejoradas, en particular aquellos que pueden mejorar la solubilidad, la biodisponibilidad, la estabilidad y el rendimiento general del fármaco. Estas propiedades mejoradas han permitido que los excipientes coprocesados desempeñen un papel cada vez más importante en el desarrollo de sistemas avanzados de administración de fármacos, que incluyen formulaciones de liberación controlada, sistemas multiparticulados y dispersiones sólidas amorfas. “Los excipientes coprocesados también se han explorado en sistemas de administración tópica y transdérmica de fármacos, lo que facilita la penetración del fármaco a través de la piel y mejorando la administración localizada del fármaco, a la vez que proporcionan un procesamiento fácil y rápido”, comenta Assis. Además, según Assis, los excipientes coprocesados se han utilizado para mejorar el cumplimiento terapéutico del paciente, al permitir el desarrollo de comprimidos más fáciles de
Pharmaceutical Technology 25 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 tragar, formulaciones con enmascaramiento del sabor y otras formas farmacéuticas de fácil uso. También señala que las colaboraciones entre fabricantes de fármacos y empresas de excipientes, centradas en el desarrollo de excipientes coprocesados innovadores para fármacos y áreas terapéuticas específicas, han aumentado en los últimos años. Panorama regulatorio Aunque los formuladores ahora están más abiertos a los excipientes coprocesados que antes, el panorama regulatorio aún puede ser un obstáculo. A diferencia de los excipientes tradicionales, los coprocesados no cuentan con monografías farmacopeas específicas y las autoridades regulatorias los tratan casi como nuevos si aún no se utilizan en medicamentos ya aprobados, observa Schäfer. Como resultado, existe cierta incertidumbre regulatoria para los nuevos excipientes coprocesados, ya que solo pueden introducirse como parte de una nueva solicitud de medicamento. “Hoy en día, muchas compañías farmacéuticas dudan en asumir este mayor esfuerzo y riesgo”, comenta Schäfer. Sin embargo, las autoridades regulatorias son conscientes de que existen limitaciones en la capacidad de los excipientes tradicionales para resolver las dificultades actuales de formulación y de que las nuevas combinaciones de excipientes pueden brindar beneficios significativos para llevar al mercado una terapia muy necesaria, según Schäfer. Añade que se están llevando a cabo actividades para mejorar la situación de los excipientes coprocesados, como la iniciativa conjunta del IPEC, el Grupo Europeo de Productos Químicos Finos y el Comité de Ingredientes Farmacéuticos Activos (un grupo sectorial del Consejo Europeo de la Industria Química) sobre los Archivos Maestros de Excipientes de la Unión Europea. “Esperamos que la situación regulatoria para la combinación de excipientes se flexibilice en el futuro, lo que abrirá nuevas oportunidades en el sector farmacéutico”, concluye Schäfer
26 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 El papel de la limpieza en seco (sin agua) de los equipos de proceso en la fabricación farmacéutica continua Dado el creciente uso de la fabricación continua en la industria farmacéutica, los autores revisan la aplicación de los métodos de limpieza en seco y desinfección, especialmente para la fabricación de medicamentos orales sólidos no estériles en forma de polvos secos. Basados en la experiencia en la industria alimentaria, se ofrece una breve descripción de los métodos de limpieza en seco y se analizan las ventajas y desventajas de cada uno. Breve descripción de los métodos de limpieza en seco, especialmente para la fabricación de medicamentos orales sólidos no estériles en forma de polvos secos, donde analizan las ventajas y desventajas de cada uno. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº7/8 Traducido por DMV International Traslations Donald Singer es consultor global principal de microbiología en Ecolab Life Sciences. Tony Cundell es consultor principal en Microbiological Consulting Donald Singer y Tony Cundell
28 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology A diferencia de la fabricación por lotes, donde los principios activos o los productos terminados se elaboran mediante etapas de producción independientes, con almacenamiento intermedio y pruebas que a veces se realizan en distintas plantas de fabricación a nivel mundial, la fabricación farmacéutica continua permite que cada elemento del proceso se lleve a cabo de forma ininterrumpida en una sola instalación. Esto reduce el tiempo de fabricación, mejora la calidad, disminuye los costos y aumenta la eficiencia general. Como se destaca en la guía de fabricación continua de la FDA ( Food and Drug Administration) de los EE.UU. de marzo de 2023 1, el concepto de fabricación continua es particularmente adecuado para el procesamiento descendente en la producción biofarmacéutica y la fabricación de formas farmacéuticas orales sólidas. Esta revisión tecnológica se centrará en la fabricación de comprimidos y cápsulas rellenas de polvo, donde la dosificación, molienda, mezcla, compresión de comprimidos o llenado de polvos secos en cápsulas se aplica más a la limpieza de equipos de proceso en seco (sin agua) que a la limpieza húmeda, que es más común. Obstáculos industriales y regulatorios para la implementación de la limpieza en seco y la mitigación de riesgos Aunque las agencias reguladoras como la FDA apoyan la transición de la fabricación por lotes a la fabricación continua, la industria ha tardado en adoptar este cambio. Una autoevaluación del escaso historial de presentación, revisión y aprobación de fabricación continua indica que la FDA no es el principal obstáculo para la transición 2. El Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA publicó un borrador de guía en 2019 que describe las consideraciones de calidad para la fabricación continua 3. A principios de 2014, el CDER estableció el Programa de Tecnologías Emergentes (ETP), un programa de colaboración donde los representantes de la indus-
Pharmaceutical Technology 29 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 tria pueden reunirse con los miembros del Equipo de Tecnologías Emergentes (ETT) para resolver posibles problemas técnicos y regulatorios relacionados con el desarrollo e implementación de una nueva tecnología antes de presentar una solicitud regulatoria. Algunos ejemplos de tecnologías emergentes aceptadas por el ETP en 2022 son la fabricación continua de principios activos y medicamentos de molécula pequeña y la fabricación continua para el procesamiento descendente de moléculas biológicas. Entre las regulaciones pertinentes a la limpieza durante la fabricación continua se encuentra el Título 21, Parte 211.67 del Código de Regulaciones Federales (CFR) (21 CFR 211.67), “Limpieza y mantenimiento de equipos” 4, que establece que la documentación debe incluir: • responsabilidad de la limpieza y el mantenimiento de los equipos • programas de limpieza y desinfección • una descripción detallada del procedimiento de limpieza • eliminación de la identificación del lote anterior • protección de equipos limpios • inspección del equipo antes de su uso. Además, la Guía de la FDA de 2016 para la industria Q7 Guía de buenas prácticas de fabricación para ingredientes farmacéuticos activos 5 establece lo siguiente: “Mantenimiento y limpieza de equipos (Sección 5.2): Deben establecerse procedimientos escritos para la limpieza de los equipos y su posterior puesta en servicio para la fabricación de intermedios y API. Los procedimientos de limpieza deben contener detalles suficientes para que los operarios puedan limpiar cada tipo de equipo de forma reproducible y eficaz. Estos procedimientos deben incluir lo siguiente (Sección 5.21): • asignación de responsabilidades para la limpieza de equipos • programas de limpieza, que incluyan, cuando corresponda, programas de desinfección • una descripción completa de los métodos y materiales, que incluya la dilución de los agentes de limpieza utilizados para limpiar el equipo • cuando corresponda, se incluirán instrucciones para desmontar y volver a montar cada pieza del equipo para garantizar una limpieza adecuada • instrucciones para la eliminación o borrado de la identificación del lote anterior • instrucciones para la protección del equipo limpio contra la contaminación antes de su uso • inspección del equipo para comprobar su limpieza inmediatamente antes de usarlo, si es posible • establecer el tiempo máximo que puede transcurrir entre la finalización del procesamiento y la limpieza del equipo, cuando corresponda. Cuando el equipo se asigna a la producción continua o a la producción de campaña de lotes sucesivos del mismo intermedio o API, el equipo debe limpiarse a intervalos adecuados para evitar la acumulación y el arrastre de contaminantes (por ejemplo, productos de degradación o niveles indeseables de microorganismos). (Sección 5.23)” 5. Diferentes enfoques para la fabricación continua con productos farmacéuticos estériles y no estériles La llegada de la fabricación continua ha brindado a la industria farmacéutica la
30 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 oportunidad de replantear el enfoque general para la limpieza de las instalaciones y los equipos de proceso. Se puede evitar el uso de agua -que puede favorecer el crecimiento de microorganismos- para la limpieza cuando los ingredientes que se procesan son polvos secos. La experiencia adquirida en la industria alimentaria será valiosa en este caso 6,7. Las decisiones críticas en torno a la limpieza para la fabricación continua son las siguientes: • determinar si los procesos de limpieza en húmedo o en seco son más adecuados para las instalaciones, los equipos de proceso y las etapas de fabricación • si la limpieza en seco es más apropiada, seleccione el método o métodos de limpieza en seco más adecuados • la frecuencia e intensidad de la limpieza para un proceso de fabricación continuo • los detalles de la validación, las pruebas y los criterios de aceptación del método de limpieza. En general, la limpieza húmeda (es decir, con agentes de limpieza acuosos) y enjuagues con agua de grado farmacéutico es apropiada para el procesamiento posterior de productos biofarmacéuticos, mientras que la limpieza en seco (es decir, métodos de limpieza no acuosos) es más apropiada para la fabricación de comprimidos de compresión directa. Hasta hace poco, la limpieza húmeda se utilizaba para los equipos de procesamiento de comprimidos; sin embargo, al procesar mezclas de polvos, la limpieza en seco ofrece grandes ventajas. Estas ventajas incluyen tiempos de limpieza más cortos, la eliminación del secado de los equipos, un menor riesgo de crecimiento microbiano debido a la ausencia de agua residual y una mayor compatibilidad de la limpieza con la programación de la fabricación continua. Naturaleza de las biopelículas (biofilms) y su eliminación Aunque cabría esperar que los procedimientos de limpieza que eliminan los residuos químicos de las superficies de los equipos de procesamiento que entran en contacto con el producto también eliminen los microorganismos, esta eliminación se ve dificultada por la formación de biopelículas, que son más difíciles de eliminar debido a su adhesión física a las superficies, su persistencia y su mayor resistencia a los desinfectantes. La formación de biopelículas en superficies húmedas es un fenómeno bien conocido en la industria de elaboración de medicamentos, pero su formación en superficies secas es menos conocida. Existe abundante bibliografía sobre la formación de biopelículas, con un enfoque inicial en el medio ambiente que ha evolucionado hacia las biopelículas relacionados con la salud 8, con un interés más especializado en el papel de las biopelículas en las infecciones asociadas a hospitales 9, la higiene de las plantas de procesamiento de alimentos 10,11 y la limpieza y desinfección de dispositivos médicos 12. Particularmente problemáticas son las bacterias resistentes a la desecación, incrustadas en biopelículas en superficies de equipos de procesamiento en seco o en productos de baja actividad de agua, siendo Staphylococcus aureus, especies
32 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Pharmaceutical Technology de Bacillus (spp.), Salmonella spp. y Cronobacter sakazakii las principales preocupaciones. Los protocolos de laboratorio estandarizados que cuantifican, en términos de reducción logarítmica, la eficacia de diferentes procedimientos son fundamentales para la medición de la eficacia de la eliminación de biopelículas. Esta reducción se ha logrado en el pasado para biopelículas hidratadas y, más recientemente, para biopelículas secas 13. Sensibilidad microbiológica de las formas farmacéuticas Obviamente, todos los microorganismos viables deben excluirse de los medicamentos estériles, ya que los productos procesados asépticamente tienen un mayor riesgo de contaminación microbiana que los productos esterilizados terminalmente. La limpieza húmeda y la esterilización interna de los equipos de proceso en la fabricación de productos biotecnológicos están siendo reemplazadas en gran medida por equipos poliméricos de un solo uso para eliminar la limpieza y esterilización de tanques de acero inoxidable, lo que resulta en mejoras en la programación y el control de inventario 14. Existe una jerarquía de riesgo de contaminación microbiana relacionada con medicamentos no estériles, basada en el grado de invasividad de la vía de administración, la forma farmacéutica, la formulación, el proceso de fabricación y los atributos microbiológicos, químicos y físicos del medicamento. Como se indica en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <1115>, Control de la Carga Biológica de Principios Activos y Medicamentos No Estériles 15, la jerarquía en términos de invasividad es inhalantes de polvo seco, aerosoles nasales, supositorios, ungüentos y cremas, soluciones óticas, lociones tópicas, líquidos orales, comprimidos y cápsulas rellenas de polvo con un riesgo adicional asociado con productos acuosos, lo que se refleja en retiros de productos 16.
Pharmaceutical Technology 33 SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 Limpieza basada en el riesgo - un enfoque estratégico Si bien el proceso de fabricación continua es un conjunto combinado de pasos procedimentales (realizados de forma consecutiva o simultánea), la experiencia histórica en limpieza casi siempre se basa en la evaluación de riesgos y el resultado previsto. Por lo tanto, la limpieza con agua se ha utilizado y se puede utilizar siempre que se garantice un secado suficiente. La proliferación microbiana depende de los ambientes acuosos; por consiguiente, el secado crea un entorno más restrictivo para el crecimiento microbiano. ¿Cómo se determina si se puede producir un secado suficiente? Esto se basa en factores relevantes, tales como: • Mecanismo de secado (por ejemplo, pasivo, aire forzado, caliente) • Calidad del aire durante el secado (por ejemplo, humedad) • Tiempo previsto para el secado • Material de la superficie (por ejemplo, no poroso frente a poroso) • Pasos posteriores (por ejemplo, desinfección) • ¿El secado forma parte del proceso de esterilización? Cuando la capacidad de secar suficientemente una superficie de proceso crítica no es posible, entonces la limpieza no acuosa o la limpieza en seco son otra opción. El uso de alcoholes durante o después de un paso de limpieza brinda la oportunidad de mejorar la evaporación del agua residual, lo que da como resultado superficies más secas. Como alternativa, se pueden utilizar otros disolventes (ácidos o bases) con alta capacidad de evaporación, que ofrecen una mejor limpieza de residuos específicos (de suciedad) siempre que se demuestre que son compatibles con la composición del material. Si no se dispone de tiempo suficiente para un secado adecuado (por ejemplo, debido a las sucesivas etapas del proceso o al movimiento continuo del material, lo que limita el tiempo de limpieza) o si los materiales del proceso (por ejemplo, intermedios o acabados) son incompatibles con el agua (debido a su alto impacto en la calidad), entonces la limpieza en seco completa es la mejor opción. Estos métodos garantizan un control uniforme del proceso de fabricación y de los materiales utilizados para producir el / los producto(s) final(es). Existe un riesgo adicional al optar por métodos de limpieza en seco “exclusivos” en un programa de limpieza. Dado que el objetivo de la limpieza es eliminar residuos químicos y agentes microbiológicos, el uso de la limpieza en seco no garantiza el resultado deseado. Los materiales solubles en agua se eliminan mejor con métodos a base de agua, por lo que la limpieza en seco puede dejar cantidades variables de residuos de suciedad. La presencia de diferentes tipos de suciedad o residuos químicos puede resultar en una eficacia reducida de los agentes desinfectantes, lo que puede deberse a la incapacidad de los agentes para alcanzar los microorganismos protegidos por el “residuo”, o a la incompatibilidad de los agentes con la suciedad / residuos químicos. Los métodos de limpieza en seco suelen elegirse cuando se determina que la presencia de agua afecta negativamente la calidad del producto. Sin embargo, resulta algo difícil justificar la limpieza en seco en
34 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO VETERINARIA 2026 un entorno de buenas prácticas de fabricación farmacéuticas (GMP), ya que “limpio” implica la eliminación de contaminantes químicos y microbiológicos. Algunos métodos de limpieza en seco pueden ser equivalentes o incluso mejores que los métodos a base de agua cuando el método (por ejemplo, aspiración o limpieza con hielo) elimina la suciedad más difícil de quitar (por ejemplo, material cristalizado o lipídico). La limpieza en seco que no se realiza con agentes líquidos no acuosos (por ejemplo, disolventes que no contienen agua) a menudo deja residuos particulados que pueden ser de origen químico y/o microbiológico. Aun cuando la fabricación de productos no estériles (como comprimidos) puede permitir cierta cantidad de residuos microbiológicos o carga biológica considerada “segura”, en la industria generalmente no se acepta la contaminación microbiológica si ésta puede prevenirse o eliminarse mediante una limpieza adecuada. Por lo tanto, los métodos de limpieza en seco que limitan la presencia de agua son aceptables para un proceso de limpieza por fases, donde posteriormente se utilizan otros métodos para obtener un producto final “limpio”. La estrategia para elegir el método adecuado entonces dependerá de la evaluación del tipo de suelo, el tiempo disponible, el rango de compatibilidad (agentes, equipos, materiales), la calidad del resultado deseado y el plan general. Dicho plan puede incluir la frecuencia y el tipo de limpieza, así como las limitaciones de los métodos. Limpieza en seco y diseño sanitario Un diseño sanitario adecuado es fundamental para cualquier plan de limpieza. La selección de los métodos a utilizar depende del diseño y los materiales de los equipos y las áreas donde se realiza la limpieza o la fabricación de sólidos secos. Por lo tanto, garantizar que los equipos y las áreas se puedan limpiar adecuadamente comienza con un buen diseño sanitario. El objetivo del diseño sanitario debe ser facilitar la limpieza y el mantenimiento preventivo, reduciendo así los problemas de contaminación. Un diseño adecuado del equipo incluye superficies lisas, mínimos espacios ocultos o de difícil acceso, estabilidad estructural y compatibilidad con el calor y los tensioactivos u oxidantes químicos, con un montaje y desmontaje sencillo de las piezas. El diseño adecuado de las salas de fabricación de la planta incluye suelos y paredes no porosos con superficies lisas y puntos de transición; aire de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) de baja humedad y gases comprimidos; y salas bien confinadas (físicamente separadas) con un control de puertas y sellos adecuados. Los factores clave para identificar los métodos de limpieza en seco adecuados son el tipo de suciedad a eliminar y la frecuencia de limpieza (para la seguridad ergonómica del operario y el resultado previsto de la actividad) (véanse las Tablas I y II). Otros factores relevantes para la selección de los métodos de limpieza en seco son la complejidad del diseño del equipo, la higroscopicidad de la suciedad,
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