En su composición, los medicamentos necesitan excipientes farmacéuticos que no tienen efecto curativo, pero son esenciales para llevar el principio activo al organismo, cumpliendo con diversas funciones de acuerdo con la necesidad de cada fármaco. Los excipientes pueden facilitar la desintegración permitiendo la liberación rápida de los activos (APIs), evitan la oxidación, mejoran y enmascaran el sabor y la apariencia, funcionan como aglutinantes para producir tabletas (comprimidos) de alta dureza que llegan intactos a los pacientes, pueden crear poros para obtener productos de liberación sostenida, e incluso pueden solubilizar APIs poco solubles en agua y otros solventes. De esta forma, tienen numerosas funciones de acuerdo con la necesidad de cada medicamento.

Es difícil trazar el comienzo de los productos farmacéuticos, pero basado en las patentes la povidona fue y continúa siendo uno de los excipientes más utilizados.

Inicios de la povidona en formulaciones farmacéuticas

Hace más de 80 años, los químicos de la planta de BASF en Ludwigshafen, Alemania, dominaron la química del acetileno para producir, en solo cinco pasos, un nuevo monómero llamado N-vinilpirrolidona. Según la patente de 1939 del químico Walter Reppe, la vinilpirrolidona reaccionó en presencia de un catalizador para formar el polímero que ahora conocemos como povidona, polivinilpirrolidona o PVP. Para estos tiempos, PVP se aplicó como un aditivo en la industria textil debido a su gran afinidad con colorantes, y como aglutinante y agente espesante.

Un año más tarde durante la Segunda Guerra Mundial, los soldados con heridas grandes eran tratados con plasma sanguíneo para mantener el volumen de sangre del cuerpo y minimizar las posibilidades de entrar en shock. A fines de 1940, el PVP Kollidon® de BASF tuvo su primera aplicación medicinal como sustituto sintético de plasma sanguíneo. Su uso fue simple: Kollidon® se combinaba con agua y sales inorgánicas y se utilizaba en infusiones intravenosas. Cuanto mayor era el contenido de PVP, mayor era la eficacia para mantener el volumen de la sangre.

Hoy día PVP tiene un gran historial en la industria farmacéutica debido a su amplia variedad de aplicaciones. Por ejemplo, Kollidon® K30 de bajo peso molecular y baja viscosidad es excelente aglutinante para granulaciones húmedas con lactosa o celulosa, ya que permite una fácil aplicación y dispersión en la camada; mientras Kollidon® K90, un PVP con un mayor peso molecular y alta viscosidad se recomienda para la formación de gránulos más grandes de celulosa que pueden utilizarse para aplicaciones de liberación sostenida. Ambas preparaciones producen gránulos fuertes, aunque de distinto tamaño, que se comprimen en tabletas con alta dureza.

La povidona es soluble en agua y otros disolventes, lo cual la hacen un excipiente versátil para solubilizar moléculas pequeñas y antibióticos, y en la preparación de soluciones, jarabes, inyectables y tópicos. Además, su capacidad de hinchamiento en su forma insoluble la convierte en un superdesintegrante, incluso a concentraciones muy bajas, llamado crospovidona o Kollidon® CL.

Las povidonas y crospovidonas son y continuarán siendo de los productos más importantes en el maletín de un formulador debido a su bajo precio, excelente procesabilidad, fácil uso en la mayoría de las plataformas de procesamiento y su larga vida útil. Sin embargo, éstas tienen una desventaja conocida por muchos: en contacto con oxígeno, todas las povidonas y crospovidonas producen peróxidos. Existen varios métodos para minimizar la cantidad de peróxidos iniciales: (1) complexando la povidona con antioxidantes (ej., Kollidon® 30 LP – low peroxide), y (2) el uso de un empaque multibarrera con impermeabilidad a oxígeno y sellado al vacío (ej., el concepto PeroXeal®). La selección de PVP o crospovidonas con estas tecnologías es de gran relevancia para activos sensibles a peróxidos. 

Tendencias en los productos farmacéuticos sólidos

En la actualidad, los pacientes solicitan productos sólidos amigables y fáciles de ingerir, como aquellos que se dispersan en la boca (orodispersables) y que se toman solo 1 vez al día. Estas necesidades han impulsado el uso de excipientes innovadores que proveen una buena experiencia sensorial (cremosidad o enmascaramiento de sabor, por ejemplo) o que prologan la disolución del activo en el cuerpo por 12 o 24 horas. 

Orodispersables y minitabletas

De igual relevancia, la expectativa de vida ha aumentado y consigo la cantidad de pacientes geriátricos. Este grupo e incluso los pediátricos tienen dificultades para tragar tabletas (comprimidos) y cápsulas. Este hecho y la necesidad de una población que envejece han disparado el desarrollo de formulaciones orodispersables y minitabletas. El concepto con estos productos es sencillo: llevar el activo al paciente en un comprimido que se toma sin agua. Éstos, al hidratarse con la saliva rápidamente se disuelven y desintegran sintiéndose cremosos como un rico helado.

Las formulaciones y el proceso de manufactura de los orodispersables se han simplificado grandemente con el uso de excipientes coprocesados (ej. Ludiflash®). Estos excipientes contienen diluyentes con buenas propiedades sensoriales (ej. refrescantes, dulce o mentolados), superdesintegrantes finos que imparten cremosidad (usualmente con tamaño de partícula menor a cien micrones), y aglutinantes para crear comprimidos fuertes, pero con alta porosidad. De igual forma, la formulación de minitabletas requiere el uso de excipientes con compresibilidad óptima y aglutinantes secos eficientes a muy bajas concentraciones de modo que no aumentan el bulto de la tableta; lactosa y copovidona siendo los materiales más utilizados hoy día. 

Enmascaramiento de sabor

El nuevo desafío que enfrentan los formuladores es que dos terceras partes de los activos (APIs) en fase experimental y clínica son muy agrios. Un API amargo con una alta solubilidad en saliva (pH 6.2 a 7.6) deberá ser enmascarado para que el paciente no escupa el medicamento o lo asocie con una mala experiencia.

Para productos con aplicaciones pediátricas y/o orodispersables esto es un desafío. Nadie saborea un helado agrio. Es por esta necesidad que compañías suplidoras de excipientes continúan innovando. Kollicoat® Smartseal es un copolímero filmógeno a base de metacrilato de metilo diseñado para ser insoluble en saliva para un enmascaramiento eficiente del sabor, pero completa e inmediatamente soluble en el sistema gástrico. De esta forma, gránulos orodispersables con APIs amargos se hidratarán para seguir siendo cremosos, pero sólo se disolverán instantáneamente en el estómago (medio ácido con pH menor a 5.5). 

Manufactura continua

Otra tendencia global es el interés por manufactura continua. Esta atiende la necesidad de acelerar el proceso de desarrollo, y simplificar los procesos de manufactura para tener una producción más competitiva y eficiente en términos de espacio y recursos. La manufactura continúa se define como la integración de operaciones unitarias en un solo tren de manufactura, de modo que se procesa ininterrumpidamente materia prima para convertirla en producto final – esto no significa manufactura las 24 horas del día. Por ejemplo, en manufactura continua de tabletas por compresión directa, se encontrarán integrados alimentadores gravimétricos a un mezclador continuo que abastece a una tabletera. Incluso puede integrarse el proceso de revestimiento, pero son pocas las empresas que han optado por esto debido a limitaciones en términos de equipo.

La manufactura continua acelera el desarrollo de productos, ya que no existe scale-up para producir lotes más grandes. Los lotes de 5, 500 o 2000 kilos se manufacturan en el mismo equipo ya que el tamaño del lote se define ajustando el tiempo de manufactura. En un proceso con un flujo másico total de 50 kg/h (kilogramos por hora), un lote de desarrollo de 5 kg se manufactura en menos de 1 hora, mientras que uno comercial de 2000 kg en el mismo equipo requiere 40 horas o 5 turnos de 8 horas. Esta ventaja de poder definir distintos tamaños de lotes con el mismo equipo no solo acelera el desarrollo de productos, sino que imparte flexibilidad a la cadena de suplidos para responder ágilmente a cambios en demanda.

En términos de calidad, estos procesos son automatizados para responder a la variabilidad de los alimentadores reajustando el flujo másico de los componentes o rechazando tabletas individuales con baja o alta potencia, y son amenos para mediciones de atributos críticos en tiempo real. Esta última acorta el tiempo de revisión del lote luego de manufacturado e incluso puede hacer obsoletos los laboratorios de control de calidad si se implementan estrategias de “real-time release”.

Actualmente existen cinco productos en el mercado a base manufactura continua y otros tantos con estrategias de “real-time release”. El desafío es que los excipientes se adecúen al proceso en términos de velocidad flujo, compresibilidad, índice de adhesión y permeabilidad, sin alterar la formulación en su estabilidad, calidad y eficacia. 

Las opciones de excipientes seguirán creciendo a medida que existan nuevos desafíos. A pesar de su uso generalizado en medicamentos, son a menudo uno de los sistemas menos entendidos. El acoplo a las tendencias antes mencionadas junto con la necesidad de innovación solicitan la colaboración entre formuladores y suplidores. Así como innovamos con PVP hace 80 años, BASF continúa comprometido en atender las necesidades de la industria farmacéutica e indirectamente de los pacientes, ofreciendo soluciones para liberación instantánea y modificada, cápsulas blandas, solubilización de fármacos y para formulaciones de productos tópicos, como cremas, geles, supositorios entre otros. 

Por: Dra. Krizia M Karry, Gerente Técnico Global de Marketing de la división de Pharma Solutions de BASF