Sudamérica Suplemento l Veterinaria Edición 2025 ll Excipientes para la mejora de la solubilidad de formulaciones parenterales Modelado predictivo para el desarrollo de formulaciones: coformadores, cocristales, complejos Impulsando el desarrollo de formas farmacéuticas Inspección automatizada de jeringas precargadas y productos biológicos durante el llenado/acabado
2 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology Sumario Edición VETERINARIA Agosto 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos losderechos reservados.Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical TechnologyEdiciónSudaméricasonmarcas pertenecientes a MJH Life Sciences TM . Excipientes para la mejora de la solubilidad de formulaciones parenterales Modelado predictivo para el desarrollo de formulaciones: coformadores, cocristales, complejos Impulsando el desarrollo de formas farmacéuticas Inspección automatizada de jeringas precargadas y productos biológicos durante el llenado/acabado Foto de tapa: Adobe stock
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4 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology Excipientes para la mejora de la solubilidad de formulaciones parenterales Los problemas de solubilidad deficiente a menudo se asocian con los API de mo - lécula pequeña formulados para adminis - tración oral, sin embargo, la solubilidad también es importante para los productos parenterales. Los productos inyectables deben estar libres de partículas (sustan - cias e ingredientes activos extraños) y, a menudo, son formulaciones de alta con - centración, y ambas pueden ser difíciles Las formulaciones inyectables de alta concentración presentan desafíos únicos. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 46 Nº11. Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challener , editora colaboradora de Pharmaceutical Technology
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6 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 de lograr cuando los fármacos tienen poca solubilidad en agua. Los excipientes especiales pueden ayudar a superar estos problemas de solubilidad. Los principales candidatos incluyen micelas poliméricas y formulaciones a base de lípidos. La solubilidad deficiente es un problema general en el desarrollo de fármacos La solubilidad es un desafío al que se enfrentan la mayoría de los fármacos candidatos recientemente descubiertos, independientemente de la vía de adminis - tración prevista, según Philip Schäfer, jefe de procesos y materiales de formulación en MilliporeSigma, el negocio de ciencias biológicas de Merck KGaA. De hecho, aproximadamente el 40% de los API en el mercado y alrededor del 90% de los que están en desarrollo son poco solubles en agua 1 . “El enfoque actual de detección de alto rendimiento orientado a objetivos destina - do a identificar compuestos más lipófilos en combinación con la tendencia hacia moléculas más grandes y complejas con - tribuye al desarrollo de API con solubilidad reducida”, dice Schäfer. Más específicamente, durante el desa - rrollo de fármacos -explica Shreya Shah, directora asociada de servicios de formu - lación de LLS Health- muchos objetivos moleculares, como los sitios de unión de fármacos/enzimas, son hidrófobos. “Como lo similar se atrae, la estructura principal de los API candidatos también suele ser hidrófoba, lo que los hace poco solubles en medios acuosos”, observa. El pesomolecular, la estructura química y la lipofilicidad de los grupos químicos son factores clave que afectan la solubilidad de los API de molécula pequeña, añade Philipp Heller, director de proyectos de innovación en Evonik Health Care. Heller señala que algunos fármacos basados en péptidos pueden sufrir de solubilidad deficiente en función de su composición de aminoácidos, mientras que las proteínas también tienen proble - mas de solubilidad. Altas cargas de fármacos La solubilidad es importante no sólo para los fármacos administrados por vía oral; también es esencial para las formulaciones parenterales porque estas soluciones de productos deben estar libres de partículas, señala Schäfer. Esto debe lograrse incluso para productos de alta concentración - una tendencia creciente en la formulación, que aumenta aúnmás la necesidad de una alta solubilidad. “Existen varias estrategias usadas para mejorar la solubilidad de los compuestos hidrofóbicos y cada una tiene sus limitacio - nes. La seguridad es siempre una preocu - pación clave en la formulación de nuevas terapias, pero es aún más crucial para las formulaciones parenterales que evitan el tracto gastrointestinal y se administran directamente a los sitios receptores a tra - vés del torrente sanguíneo. Por lo tanto, no todas las estrategias son prácticas, especialmente cuando los formuladores intentan lograr una alta carga de fármaco, por ejemplo, para reducir la frecuencia de administración”, comenta Shah.
Pharmaceutical Technology 7 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Los excipientes deben proporcionar un efecto protector Eludir la barrera hematoencefálica con formulaciones pa - renterales también significa que los excipientes usados en estas formulaciones deben cumplir requisitos de alta calidad con respecto a la carga biológica, los niveles de endotoxinas, etc. “Debido a este hecho - dice Schäfer - no todos los tipos de excipientes que pueden aumentar la solubilidad también son adecuados para la administración parenteral”. Además, debido a quemuchas formulaciones parenterales son productos de alta concentración, existen desafíos para aumentar la solubilidad con las cantidades limitadas de ex - cipiente que se pueden usar, según Heller. “Para cada API específico, la hidrofilicidad e hidrofobicidad de un excipiente o mezclas de excipientes deben equilibrarse para lograr una alta eficiencia de carga y estabilidad de la formulación, y al mismo tiempo garantizar una liberación eficiente del API desde la formulación”, comenta. ICIVET
8 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology El número limitado de excipientes dis - ponibles para uso parenteral no hace más que acentuar esta dificultad. Por ejemplo, Shah explica que cuando se usan tensioactivos o cosolventes or - gánicos para aumentar la solubilidad y permitir altas cargas de fármaco, pueden producirse problemas de toxicidad y/o respuestas inmunogénicas. Las ciclodex - trinas y otros excipientes que aumentan la solubilidad del API mediante la formación de complejos de inclusión, un proceso que se rige por la termodinámica, también de - ben usarse en altas concentraciones que pueden causar problemas de toxicidad de los excipientes. Lamodificación física, como la reducción del tamaño de las partículas mediante nanomolienda, en algunos casos puede ser un enfoque eficaz para reducir las concentraciones de excipientes necesarias para mejorar la solubilidad, añade Shah. También señala que las concentraciones reducidas de excipientes pueden permi - tir mayores cargas de fármaco porque el API permanece en una dispersión sólidolíquido en lugar de solubilizarse en una solución acuosa. En general, debido a que la solubilidad deficiente en agua suele deberse a la pre - sencia de regiones altamente hidrofóbicas dentro de los API, evitar el contacto entre estas áreas hidrofóbicas y el ambiente acuoso dentro de las formulaciones pa - renterales ha demostrado ser unamedida potente para aumentar la solubilidad, ob - serva Schäfer. “En consecuencia, muchos excipientes que aumentan la solubilidad comparten el mismo modo de acción: un efecto protector de las áreas hidrofóbicas”, dice. Los ejemplos incluyen vehículos de sílice y micelas poliméricas. Los excipientes anfifílicos con fracciones hidrofílicas e hidrofóbicas que pueden ajustarse funcionan mejor para optimizar la solubilidad de los API en formulaciones parenterales, señala Heller. Además de las micelas poliméricas, señala que las preparaciones de nanopartículas y las formulaciones liposomales han demostra - do ser útiles para la solubilización de API hidrófobos de molécula pequeña. Añade, sin embargo, que normalmente se pueden lograr cargas más altas de API con nano - partículas y micelas poliméricas. Generalmente, se realiza una selección experimental exhaustiva usando una variedad de excipientes para encontrar la combinación adecuada, según Shah. Por ejemplo, si el API es hidrofóbico y el excipiente es un emulsionante, el API se secuestrará en el núcleo hidrofóbico del emulsionante. De hecho, señala que los excipientes con un grupo hidrófobo y suficiente hidrofilicidad para coexistir en un ambiente acuoso son emulsionantes eficaces y agentes solubilizantes útiles. El polisorbato 20 y el polisorbato 80 son excipientes populares en la formulación de terapias parenterales. También se han evaluado tensioactivos polietoxilados y polietilenglicoles con respecto a su capa - cidad para mejorar la solubilidad en estas aplicaciones. Una consideración general para la formulación de API poco solubles para administración parenteral, enfatiza Shah, es que no existe un excipiente único para
Pharmaceutical Technology 9 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 todos. “Aún se están llevando a cabo estudios cuyo objetivo es comprender qué propiedades de los API contribuyen a interacciones óptimas con diferentes excipientes”. Heller coincide. “Los excipientes deben elegirse y ajustarse cuida - dosamente para cada API”. Encapsulación de API en micelas poliméricas Las micelas poliméricas funcionan encapsulando API poco solubles en agua dentro de sus núcleos internos, protegiendo así las los principios activos del entorno acuoso. Son atractivas por varias razones, señala Shah, lo que incluye el hecho de que los excipientes poliméricos tienden a tener menos problemas de toxicidad y son relativamente seguros en concentraciones más altas en comparación con los tensioactivos de cadena pequeña. Según Schäfer, se pueden ensamblar a partir de una va - riedad de diferentes tipos de polímeros, siendo las opciones más populares el polietilenglicol, el óxido de polietileno, el ácido esteárico y el G-quitosano. “Todos estos polímeros tie - nen regiones hidrofóbicas que se orientan hacia los núcleos de las micelas y regiones hidrofílicas que se orientan hacia el medio acuoso externo”, explica. Los polímeros exhiben un comportamiento de autoensamblaje desencadenado por fuerzas como interacciones hidrofóbicas, interacciones elec - trostáticas y complejaciones. Las micelas resultantes suelen tener menos de 100 nm de diámetro. DROMEX
10 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology En general se usan copolímeros diblo - que bioabsorbibles anfifílicos tales como poli(etilenglicol)-éter metílico-bloque poli(DL-lactida) (mPEG-b-poli(DL-lactida) y poli(etilenglicol)-éter metílico-bloque poli(DLlactida-co-glicolido), según Heller. Cuando se formulan con estos polímeros, los API hidrofóbicos se asocian con los seg - mentos de polímero de lactida/glicólido hi - drofóbico, mientras que los segmentos de polímero de PEG hidrofílico se organizan en el entorno acuoso circundante. “Según el peso molecular de los copo - límeros en bloque se forman micelas o nanopartículas”, continúa Heller. Al final, se generan nanomicelas o nanopartículas extremadamente pequeñas y de gran área de superficie que se estabilizan coloidal - mente mediante los segmentos externos de PEG del polímero hidrófilo. El tamaño y las propiedades físicas de las micelas y nanopartículas poliméricas mejoran la solubilidad del API y mejoran la exposición de los pacientes al API, comenta. “Las micelas poliméricas y las nanopartí - culas poliméricas son preparaciones atrac - tivas porque combinan una alta eficiencia de carga, propiedades farmacocinéticas favorables y una eficacia clínicamejorada”, concluye Heller. “Vemos potencial futuro para micelas poliméricas y nanopartículas poliméricas fabricadas con copolímeros dibloque de mPEG-b-polilactida biocom - patibles y bioabsorbibles”, predice. “Estos copolímeros dibloque son parte de esa cla - se de excipientes funcionales de poliéster lactida/glicolido que tienen un historial de seguridad comprobado, como lo demues - tra la cantidad de productos inyectables de acción prolongada (60) y dispositivos mé - dicos bioabsorbibles que han estado en el mercado durante décadas”, explica Heller. Shah también ve las micelas poliméricas como un avance tecnológico apasionante para las formulaciones parenterales. Ade - más de los copolímeros de bloque como los ácidos polilácticos PEGilados, los áci - dos poliglicólicos PEGilados o incluso una combinación de ácidos láctico y glicólico, ella encuentra que los polaxámeros, o plurónicos, también se han utilizado para la formación de micelas y la mejora de la solubilidad. “Estos copolímeros tribloque tienen una porción central más hidrófoba de la cadena que forma el núcleo, con extremos más polares e hidrófilos que se extienden hacia el medio acuoso”. Un ejemplo de una nueva tecnología de excipientes para aumentar la solubilidad de formulaciones parenterales basadas en micelas poliméricas proviene de LLS Health. Su excipiente Apisolex es un co - polímero multibloque que comprende un bloque de polisarcosina y un bloque de poliaminoácido mixto D-/L, según Shah. “La sarcosina es un derivado de aminoá - cido que se encuentra naturalmente en los músculos y tejidos humanos y de algu - nos animales, lo que la convierte en una alternativa biocompatible a los excipien - tes existentes usados en formulaciones parenterales, especialmente cuando se desea una alta carga de fármaco”, afirma. En las micelas poliméricas formadas por el polímero Apisolex, el bloque mixto de poliaminoácidos forma los núcleos hidró - fobos mientras que el bloque de polisar - cosina forma las coronas hidrófilas.
SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 11 LNP similares, pero estructuralmente diferentes Los LNP también encapsulan API, pero son estructuralmente diferentes de lasmicelas poliméricas. “Los LNP sólidos albergan API hidrofóbicos dentro de los lípidos en un núcleo sólido que permanece sólido incluso cuando las partículas se dispersan en el entorno acuoso. Mientras tanto, las vesículas de nanoestructura consisten en componentes/compartimentos lipídicos tanto líquidos como sólidos dentro de las partículas sólidas”, dice Shah. Los LNP se han vuelto muy conocidos recientemente por su uso para proteger el ARN mensajero (ARNm) de la degra - dación y ayudar en su absorción celular, pero pueden ser ventajosos para muchos otros principios activos. Si bien los ácidos nucleicos como el ARNm y el ARN de in - terferencia pequeño (ARNip) no tienen propiedades de solubilidad deficientes, pueden mejorar la solubilidad de los API demolécula pequeñamás convencionales. “Las LNP pueden proporcionar una bio - disponibilidad mejorada y una liberación controlada de moléculas pequeñas poco solubles, y se han publicadomuchos ejem - plos en el área de la oncología”, observa Pironti. “El futuro de las LNP reside en el desarrollo de nuevos lípidos funcionales para navegar en el panorama de las paten - tes y permitir la focalización en órganos, te - jidos y células específicos”, sostiene Heller. Otros excipientes Dado que la mayoría de los nuevos fárma - cos candidatos tienen hasta cierto punto una solubilidad deficiente, gran parte del SISTEMAS MANTENIC
12 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology trabajo se ha centrado en identificar una gama más amplia de soluciones para mejorar la solubilidad. Para los fármacos parenterales, las ciclodextrinas son un ejemplo de un tipo de excipiente que se ha redescubierto y usado con creciente frecuencia en los últimos años. Según Schäfer, estos oligosacáridos cíclicos se derivan del almidón natural y están dispuestos en forma de un cono hueco con un exterior hidrófilo y un interior hidrófobo y, por lo tanto, pueden proteger una amplia gama de API hidrófobos y poco solubles en agua de medios acuosos. Añade que presentan un perfil de seguridad muy bueno, lo que los hace adecuados para la administración parenteral. Además, las ciclodextrinas también pueden proteger los API de la degradación química, reducir la agregación de proteínas y enmascarar olores y sabores. Heller señala las nanopartículas de albúmina y los polipéptidos sintéticos y otros excipientes que han llamado la atención como potenciadores de la solubilidad para formu - laciones parenterales. Más allá de la formulación El uso de excipientes para optimizar la solubilidad presenta al - gunas dificultades, porque este tipo de trabajo de formulación generalmente tiene lugar durante la última parte del ciclo de desarrollo. “A menudo los desarrolladores encontrarán que la optimización de la formulación por sí sola no es suficiente paramejorar la solubilidad del API. Por lo tanto, se recomienda abordar los problemas de solubilidad del API lo antes posible en el proceso de desarrollo”, afirma Schäfer. Eso implica analizar el procesamiento de API para mejorar la solubilidad de los fármacos. Según Schäfer, además de la reducción del tamaño de las partículas mediante, por ejem - plo de nanomolienda, la formación de sales, la formación de cocristales y el cribado de polimorfos también representan caminos importantes a seguir. “Estos métodos no sólo ofrecen la posibilidad demejorar significativamente la solubilidad, sino que también pueden abordar características como la estabili - dad física y química, la velocidad de disolución y la capacidad de procesamiento”, afirma. Si es necesario, se puede aplicar una mayor optimización mediante formulación. De hecho, Schäfer cree que el procesamiento de API y la formulación
Pharmaceutical Technology 13 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 personalizada deben ir de la mano para lograr la pro - babilidad óptima de éxito de los candidatos a fármacos. Los nuevos excipientes se tornan atractivos Tradicionalmente, ha habido un desarrollo limitado de nuevos excipientes para mejorar la solubilidad. Shah observa que los desarrolladores tienden a centrarse en la creación de nuevas tecnologías de formulación utili - zando excipientes con un perfil de seguridad conocido en lugar de desarrollar nuevos excipientes para mejorar la solubilidad. “Por ejemplo, hay mucho más esfuerzo para desarrollar nuevas tecnologías usando polímeros existentes con perfiles de toxicidad conocidos, como tecnologías de dispersión de sólidos amorfos, que para desarrollar nuevos excipientes paramejorar la solubilidad de fármacos poco solubles”, dice. Más recientemente, sin embargo, Shah observa que los nuevos excipientes también se están convirtiendo en una ruta atractiva. “Los nuevos excipientes presentan una manera de aprovechar las técnicas existentes y lograr los mismos resultados, si acaso mejores”, insiste. El IP del nuevo excipiente puede ser útil, en particular, para candidatos clínicos más antiguos que previamente han sido archivados debido a problemas de solubilidad, señala. Los excipientes poliméricos, especialmente aquellos que permiten la formulación de micelas, son un buen ejemplo. “Estos nuevos excipientes proporcionan un medio importante para lograr una mejor solubilidad y una alta carga de fármaco para los API que anteriormente fallaron durante el proceso de desarrollo de fármacos. El uso de la vía regulatoria 505(b)(2) de la FDA [Ad - ministración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.] también permite la reformulación de principios activos previamente aprobados con nuevos excipientes para mejorar el rendimiento biológico, pero reducir el riesgo de aplicación y acelerar el tiempo a la comercialización”, concluye PT Referencia 1. T. Loftsson and M. E. Brewster, J. Pharm. and Pharmacol., 62 (11), pp. 1607–1621 (November 2010). LAB. EDYAFE / BIOMIC
14 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Modelado predictivo para el desarrollo de formulaciones: coformadores, cocristales, complejos El modelado predictivo facilita la identificación de coformadores, componentes de cocristales y agentes complejantes. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 47 Nº 11. Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challeneres editora colaboradora en Pharmaceutical Technology Cynthia A. Challener La solubilidad (y permeabilidad) defi - ciente en agua sigue presentando una di - ficultad importante para los formuladores, pues generalmente provoca una baja bio - disponibilidad, la que a su vez da lugar a una eficacia reducida. Se han desarrollado muchas estrategias para mejorar la bio - disponibilidad, que incluyen la formación de dispersiones y sales sólidas amorfas.
IPA ARGENTINA
16 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology Las solucionesmenos comunes incluyen el uso de coforma - dores y la generación de cocristales o complejos. Una de las razones por las que estos últimos tres métodos se emplean con menos frecuencia es la mayor dificultad asociada con encontrar la molécula adecuada para un API determinado. Amenudo se requiere una evaluación de selección exhaus - tiva. Por esta razón, las capacidades de modelado predictivo podrían potencialmente acelerar el desarrollo de coforma - dores, cocristales y complejos. Amplio espacio de combinación química Los coformadores, cocristales y complejos de API tienen el potencial de mejorar la biodisponibilidad cuando se desarro - llan cuidadosamente, pero existen varias dificultades cuando se usan los enfoques tradicionales, según Jo Varshney, fun - dadora y directora ejecutiva de VeriSIM Life. “La exploración del espacio de combinaciones químicas, dada su inmensidad, no es práctica”, afirma Varshney. En este sentido, señala que la biodisponibilidad puede cambiar de manera no lineal con diferentes proporciones de los mismos dos coformadores, o dos moléculas muy similares pueden conducir a un cambio sustancial en la biodisponibilidad del API. La termodinámica de la estabilidad de la combinación tam - bién puede ser una función no lineal y/o no monótona de la proporción de los dos compuestos, observa Varshney. “Los enfoques tradicionales sólo pueden investigar explícitamente combinaciones discretas y, por eso, optimizar la estabilidad de la formulación usando conocimientos tan escasos a menudo resulta inexacto”, afirma. Avances computacionales La clave para posibilitar un uso ampliado del modelado predictivo en el desarrollo de formulaciones especializadas destinadas a aumentar la mejora de la solubilidad radica en los avances que se están logrando en los campos de la inte - ligencia artificial (IA), el aprendizaje automático (ML) y varios otros métodos computacionales. Actualmente se están aplicando numerosas tecnologías en todos los aspectos del descubrimiento y desarrollo de
Pharmaceutical Technology 17 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 fármacos, que incluyen la formulación de API con escasa solubilidad y biodisponibilidad. Según Varshney, para el diseño y selección de coforma - dores, cocristales y agentes complejantes en particular, el uso de algoritmos avanzados de redes neuronales, métodos basados en conjuntos y modelos basados en el conocimiento está haciendo que el modelado predictivo seamás relevante. Éstos permiten una interpolación más precisa entre los datos experimentales disponibles. “Esta interpolación puede ser para diferentes proporciones de combinaciones o incluso para diferentes tipos de combinaciones”, señala Varshney. Además, la inclusión demodelos basados en el conocimien - to en el marco de la modelización predictiva está marcando impacto. “Cuando los modelos basados en IA se combinan conmodelos basados en el conocimiento, se pueden generar predicciones más sólidas incluso en escenarios con datos limitados, como definitivamente lo es la ciencia de la formu - lación”, sostiene Varshney. Ella añade que estos modelos basados en el conocimiento pueden acelerar el desarrollo de coformadores, cocristales y agentes complejantes mediante una consideración precisa de los aspectos fisiológicos, fisi - coquímicos y estructurales de las moléculas en el espacio combinatorio. VeriSIM Life usa ampliamente esta IA híbrida y los modelos basados en el conocimiento en el desarrollo de fármacos y formulaciones. MEDIGLOVE
18 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Ahorro de tiempo y recursos El principal beneficio que ofrece el mode - lado predictivo es la posibilidad de ahorrar tiempo y recursos. La información obtenida de modelos eficaces puede reducir a un número razo - nable las moléculas potenciales que pue - den servir como coformadores eficaces o formar cocristales o complejos atractivos. Esto, a su vez, reduce la cantidad de expe - rimentos físicos que deben realizarse para identificar la solución óptima. El modelado predictivo, dice Varshney, permite una exploración rápida del espa - cio químico combinatorio. También enfatiza el hecho de que, cuando los modelos predictivos se im - plementan en un marco de IA híbrida, especialmente aquellos que enfatizan los aspectos fisicoquímicos y fisiológicos de los restos químicos involucrados, pueden proporcionar soluciones sólidas para di - ferentes combinaciones de compuestos para mejorar la biodisponibilidad de API poco solubles. Además, Varshney observa que al extraer información explicable de los modelos predictivos, es posible realizar observaciones sobre formulaciones de fár - macos nuevas y existentes para identificar qué características de las formulaciones de fármacos están más estrechamente asociadas con la mejora de la biodispo - nibilidad. “Este mayor conocimiento orienta la exploración de nuevas formulaciones en las direcciones más prometedoras, lo que acelera aún más el desarrollo de formula - ciones efectivas”, comenta. Reducir riesgos y barreras Existen varias ventajas al usar modelos predictivos para identificar posibles solu - ciones para mejorar la biodisponibilidad de API poco solubles, coincide Sanjay Konagurthu, director senior de ciencia e innovación de servicios farmacéuticos de Thermo Fisher Scientific. Además de acor - tarse los plazos de desarrollo, se enfatiza la capacidad de reducir el riesgo en el de - sarrollo de productos y eliminar barreras en cada fase del desarrollo. El modelado predictivo también puede ayudar a re - ducir costos, evitar retrabajos, reducir la cantidad de API requerido y respaldar la sostenibilidad, observa Konagurthu. Limitaciones de los datos disponibles Según Varshney y Konagurthu, el mayor desafío para implementar soluciones de modelado predictivo para coformadores, cocristales y desarrollos complejos es la necesidad de datos de alta calidad. “Las tecnologías / algoritmos predictivos como el aprendizaje automático y la inte - ligencia artificial dependen de la calidad y cantidad de los datos disponibles. Se requieren grandes conjuntos de datos que abarquen el espacio de las formulaciones farmacológicas”, explica Konagurthu. Des - afortunadamente, esos datos pueden ser difíciles de obtener cuando se trata de la formulaciones de coformadores, cocrista - les y complejos. La mayoría de las tecnologías de mo - delado predictivo requieren una gran cantidad de datos de alta calidad para hacer predicciones precisas, cuya cantidad
SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 19 es esencialmente muy limitada para for - mulaciones de coformadores, cocristales y complejos teniendo en cuenta el vasto espacio de posibles combinaciones de compuestos, coincide Varshney. Señala además que incluso esos datos limitados amenudo no están fácilmente disponibles para un uso amplio debido a la heteroge - neidad de las fuentes. A los desafíos de los datos limitados con acceso limitado se suma la falta de están - dares de precisión y curación de datos, según Varshney. “Este problema conduce a la propagación de errores desde los datos inexactos hasta las predicciones”, explica. Varshney cree que también existe una falta de capacidad de explicación con las tecnologías de modelado actuales. Por ejemplo, dice que si se predice que un complejo o una combinaciónmostrará una baja biodisponibilidad, la razón subyacen - te generalmente permanece oscura. “Esta falta de capacidad de explicación en térmi - nos de las características fisicoquímicas de los compuestos en la combinación impide el diseño de combinaciones que podrían dar como resultado unamayor biodisponi - bilidad del API”, explica Varshney. También existen algunas dificultades técnicas. Konagurthu destaca el hecho de que los modelos predictivos requieren una validación experimental sólida y los mo - delos pueden ser computacionalmente intensivos. Combinar estrategias para obtener más éxito La mejor manera de maximizar los bene - ficios potenciales del modelado predictivo EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
20 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Pharmaceutical Technology para el desarrollo de formulaciones de coformadores, cocris - tales y complejos es usar una combinación de estrategias. La primera, según Varshney, es emplear algoritmos robustos de minería de datos para recopilar datos de fuentes hetero - géneas. El segundo es emplear una mejor conservación de datos y métodos de evaluación precisos para reducir las imprecisiones en los datos usados para los modelos predictivos. El tercero es aprovechar los modelos basados en el conocimiento dentro del marco de los modelos predictivos para permitir prediccio - nes más sólidas y fisicoquímicamente precisas en escenarios con datos limitados. Por último, Varshney enfatiza el uso de la capacidad de explicación del modelo para ayudar a diseñar la próxima ge - neración de complejos, coformadores y cocristales conmayor biodisponibilidad de API. Luego se puede emplear la experimentación física para aumentar el “espacio de predicción” disponible mediante la generación de datos de alta calidad, observa Varshney. Además, señala que la experimentación física puede ayudar a validar los modelos predictivos y aumentar la confianza en ellos, particularmente cuando los resultados de la experimen - tación física se alinean con los conocimientos de la capacidad de explicación del modelo. Como comentario separado, Varshney señala que la pla - taforma BIOiSIM de VeriSIM Life incorpora recopilación de datos, validación de datos, IA híbrida y aspectos de capacidad de explicación del modelo para eliminar riesgos y acelerar el desarrollo de fármacos y formulaciones. Importancia creciente para la mejora de la biodisponibilidad A pesar de las dificultades computacionales, de datos y de costos, tanto Konagurthu como Varshney esperan que los modelos predictivos se apliquen cada vez más para resolver problemas específicos de desarrollo de formulaciones, que incluyen la mejora de la biodisponibilidad. A corto plazo, Varshney espera que los esfuerzos en el mo - delado predictivo para mejorar la biodisponibilidad durante
Pharmaceutical Technology 21 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 la etapa de formulación del fármaco se centren en la curación de los datos dis - ponibles y la incorporación de algoritmos novedosos, que incluyenmétodos híbridos de IA, para identificar y seleccionar cofor - madores, cocristales, etc., para API poco solubles. “A más largo plazo - sugiere Var - shney - el uso de modelos predictivos en el desarrollo de formulaciones y para me - jorar la biodisponibilidad será adoptado ampliamente por la industria farmacéutica para reducir la carga de los experimentos exhaustivos que se requieren para crear adecuados cocristales, coformadores, etc.” Evolucionando en sofisticación Según Konagurthu, a corto plazo, Thermo Fisher Scientific anticipa avances signifi - cativos en el modelado predictivo para el desarrollo de formulaciones y lamejora de la biodisponibilidad. “Una mayor integración de las técnicas de IA y ML permitirá el desarrollo de mo - delos más precisos y versátiles”, comenta. A largo plazo, la evolución de losmodelos predictivos para el desarrollo de formula - ciones y la mejora de la biodisponibilidad evolucionará en sofisticación, sostiene Konagurthu. “Los avances en la computación cuántica permitirán simulaciones y cálculos grandes y complejos, lo que permitirá el modelado de sistemas moleculares más grandes e intrincados. Además, con la incorporación de datos del mundo real, como los resul - tados de los pacientes y los resultados de los ensayos clínicos, la precisión y exactitud de estosmodelos evolucionarán aúnmás”, concluye PT EDICIONES VR
22 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Impulsando el desarrollo de formas farmacéuticas Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 47 Nº10. Traducido por DMV International Traslations Felicity Thomas , editora de Pharmaceutical Technology. Las formas farmacéuticas son determinadas por numerosos factores, y centrarse en el paciente sigue siendo importante en las decisiones de desarrollo. Desarrollar la forma farmacéutica ideal para productos farmacéuticos ha sido du - rante mucho tiempo una prioridad para las compañías de fármacos. Una mala de - cisión sobre la forma farmacéutica puede dar lugar a costosos errores comerciales y posiblemente a una baja adherencia a la medicación. “Las formas farmacéuticas de losmedicamentos han evolucionado en los últimos años debido a varios factores, Felicity Thomas
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24 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 que incluyen la creciente demanda de soluciones per - sonalizadas de administración de medicamentos, la cre - ciente complejidad de las nuevas entidades terapéuticas (NTE) que ingresan al proceso de desarrollo y la agresiva competencia en el mercado farmacéutico”, revela Ishani Maharaj, especialista en desarrollo de aplicaciones, in - gredientes farmacéuticos, Univar Solutions. Enfoque cambiante “El sector farmacéutico está impulsado por innovaciones radicales, que aceleran el ritmo del proceso terapéutico y logran el cambio transformador desde las ciencias biológicas hacia la atención sanitaria. Desde la medici - na personalizada, la nanotecnología avanzada hasta las formulaciones sostenibles, la impresión 3D, la terapia combinada y la administración inteligente de medica - mentos, el panorama está experimentando una profunda transformación”, afirma Jnanadeva Bhat, vicepresidente y jefe de I+D de formulación de ACG-Worldwide. Al mismo tiempo, Filipe Gaspar, vicepresidente de Intensificación Tecnológica de Hovione, destaca la cre - ciente proporción de medicamentos huérfanos (y la ne - cesidad de vías de desarrollo de fármacos más ágiles y aceleradas) como una tendencia importante. “El cambio desde medicamentos de gran volumen hacia pequeños volúmenes, concretamente por la mayor prevalencia de medicamentos raros/huérfanos y de la medicina de precisión, está impulsando cambios sustanciales en la industria e impulsando la innovación en muchas áreas, como el descubrimiento de fármacos, el diseño clínico y la gestión de la cadena de suministro, del desarrollo y de las vías regulatorias”, afirma. “Un enfoque de desarrollo de CMC (química, fabrica - ción y controles) acelerado, que ahorra API se vuelve fun - damental para evitar convertirse en el cuello de botella en la aprobación de medicamentos”. Por lo tanto, conti - núa Gaspar, la fabricación continua se está adoptando cada vez más, ya que proporciona un enfoque más ágil, evita la necesidad de ampliación y facilita el desarrollo EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 25 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 farmacéutico. Sin embargo, advierte que a pesar de las ventajas que supone la transición desde la fabricación por lotes hacia la fabricación continua, también existen dificultades, como la falta de acceso a la tecnología de fabricación continua para las empresas farmacéuticas y biotecnológicas más pequeñas. “Lamayoría de las empresas farmacéuticas y de biotec - nología pequeñas no tienen la tecnología de fabricación continua como una tecnología cautiva y la limitada red CDMO (Organización de Desarrollo y Fabricación por Contrato) todavía está desarrollando la experiencia y ampliando su capacidad”, añade Gaspar. “Al depender de procesos por lotes, estos innovadores pueden incurrir en costos de desarrollo adicionales y, lomás importante, retrasar la comercialización de sus productos, a veces durante muchos meses, lo que puede ser fundamental para el éxito de muchos medicamentos”. Centrándose en la fabricación, Lisa Caralli, directora senior de asesoramiento científico de Catalent, planteó la cuestión del secado por aspersión para productos biológicos como una alternativa eficiente a la técnica de liofilización tradicional y con capacidad de ampliación. “Se ha investigado el uso de técnicas más modernas, como el secado por aspersión, como una forma de formular nanopartículas lipídicas con cargas biológicas en un pol - vo seco para administración oral, además de optimizar los atributos de las partículas para la inhalación. Si bien todavía se necesita investigación adicional para validar estos enfoques, representan una verdadera innovación con un alto impacto potencial para los pacientes”, afirma. Requisitos específicos del paciente Para Arnaud Verhaeghe, director de marketing Pharma Oral Dosage de Roquette, la tendenciamás influyente de los últimos años ha sido el mayor enfoque en centrarse en el paciente. “Esta tendencia se ha manifestado en que los productores anteponen las necesidades de los usuarios e idean formas innovadoras de ayudar a los pacientes a iniciar y cumplir los tratamientos”, explica. EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
26 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 “La popularización de formas farmacéu - ticas como gomitas y jaleas funcionales, polvos y tabletas bucodispersables, vacu - nas administradas por vía oral y más, es el mejor ejemplo de este cambio de actitud en acción”. Además, Verhaeghe señala que debido a que el éxito de estas formas farmacéuticas orales, como se mencionó anteriormente, depende de un sabor y una textura agra - dables, también se han logrado grandes avances en el campo del enmascaramien - to del sabor. “La mejora continua en la elevación de las formas farmacéuticas tradicionales para aumentar la eficacia terapéutica, mejorar el cumplimiento del paciente y permitir opciones más centradas en el paciente se está volviendo más práctica con tecnologías avanzadas, diseños de dis - positivos médicos innovadores y nuevos excipientes funcionales”, especifica Maha - raj. “Desde la perspectiva del formulador, los comprimidos y cápsulas se pueden ajustar y pueden lograr diferentes perfiles de liberación, que incluyen la liberación inmediata omodificada, combinaciones de dosis fijas (FDC, fixed-dose combinations ), comprimidos de desintegración oral (ODT, Orally Disintegrating Tablets ) y otros tipos de perfiles de liberación. Al comentar más sobre las FDC, Uwe Hanenberg, jefe de desarrollo de produc - tos en dosis sólidas orales de Recipharm, reitera que esta opción de forma far - macéutica ha ganado una popularidad sustancial en los últimos tiempos. “Estas formulaciones combinan múltiples API en una sola forma farmacéutica, y a menudo EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
Pharmaceutical Technology 27 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL utilizan tecnologías avanzadas de liberaciónmodificada”, dice. “Al controlar la liberación de cada API en el torrente sanguíneo, estas combinaciones minimizan los efectos secundarios y extienden el efecto terapéutico, reducien - do la cantidad de dosis diarias requeridas”. “El creciente interés en la medicación oral ha puesto de relieve la importancia de la medicación personalizada y las terapias de FDC como tendencias influyentes en el desarrollo de formas farmacéuticas de fármacos”, confir - ma Manali Dalvi, líder del informe técnico y artículos de ACG-Worldwide. “Además, las FDC han brindado la opción de desarrollar potenciales medicamentos patentados, que ofrecenmayores ahorros en comparación con el NCE o su versión genérica. Este enfoque estratégico no sólo proporciona a los fabricantes un respaldo reforzado en materia de propiedad intelectual, sino que también les permite prolongar su exclusividad en el mercado”. La reutilización de ingredientes activos existentes tam - bién se puede aprovechar para mejorar el centrado en el paciente, algo que permite la vía 505(b)(2) de la FDA, comenta Nick DiFranco, MEM, Gerente de Mercado Glo - bal, Administración de Medicamentos Orales, Lubrizol. “La vía 505(b)(2) acelera el desarrollo de productos farmacéuticos al permitir a las empresas aprovechar los datos existentes sobre seguridad / toxicidad de un medicamento al desarrollar formulaciones mejoradas o cambiar las formas farmacéuticas. Esto podría incluir el desarrollo de formulaciones de liberación prolongada que reduzcan la carga de píldoras para un paciente o la creación de comprimidos o gránulos de menor tamaño que puedan administrarse directamente a un paciente con dificultad para tragar”, afirma. “Alternativamente, podría crearse un inyectable de acción prolongada o usar excipientes alternativos con efectos secundarios reducidos. Particularmente para los API poco solubles, el deseo de formulaciones patentadas y avances en las tecnologías de administración crean oportunidades para formas farmacéuticas diferenciadas y optimizadas”.
28 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 ciente, aprovechada por el secado por aspersión. “A su vez, esto ha llevado a avances significativos en la formulación de materiales amorfos, concretamente en ciencias analíticas y de materiales, el desarrollo de excipientes novedosos (a veces habilitadores) y la necesidad de formas farmacéuticas adecuadamente formuladas”, afirma. “Están llegando al mercadomás solucio - nes de administración basadas en lípidos y excipientes que aumentan la solubilidad y la permeabilidad para permitir a los for - muladores mejorar el perfil de solubilidad de esos API lipófilos y difíciles de formular en una forma farmacéutica oral”, señala Maharaj. “Esta dinámica del mercado alivia nume - rosas dificultades de la formulación deme - dicamentos de Clase II/IV, lo que da como resultado una mayor eficacia terapéutica, unamejor eficiencia de fabricación, plazos de desarrollo más cortos y costos genera - les reducidos”. Otra opción para ayudar a superar la biodisponibilidad es la administración na - sal, continúa Maharaj. “Las formas farma - céuticas nasales, como aerosoles nasales, polvos, suspensiones y geles, llevan años en el mercado. Sin embargo, este tipo de forma farmacéutica puede ofrecer una vía ideal y una biodisponibilidad mejo - rada para algunos tipos de fármacos, en particular para los trastornos del sistema nervioso central. Esto ofrece un inmenso potencial para las formas farmacéuticas nasales con una innovación centrada en los dispositivos de administración”, afirma. “La selección de excipientes y procesos El movimiento de la industria hacia un modelo más centrado en el paciente ha sido clave para impulsar la innovación en el diseño de formas farmacéuticas, desta - ca Caralli. “Sin embargo, como formulador, esto pone de relieve las formulaciones que mejoran la biodisponibilidad, que a menudo necesitan hacer más quemejorar la solubilidad acuosa”, afirma. Superar los problemas de solubilidad y biodisponibilidad “Aproximadamente el 60% de los API en desarrollo, y más del 40% de los que se encuentran en reformulación, son poco solubles en agua, lo que significa que la cartera de productos está llena de pro - ductos farmacéuticos insolubles”, enfatiza DiFranco. “Si queremos seguir lanzando moléculas pequeñas al mercado, necesita - mos nuevas herramientas de formulación porque los excipientes tradicionales no siempre producirán productos viables. Ramesh Subramanian, director comer - cial de Aragen Life Sciences, señala las inversiones que se están realizando en el desarrollo de nuevos sistemas de admi - nistración de fármacos, como liposomas, nanopartículas y microesferas. “Estos sistemas ayudan a superar los obstáculos de la solubilidad, la biodisponibilidad y la administración dirigida de los medi - camentos, lo que mejora los resultados terapéuticos”, añade. Según la experiencia de Gaspar, las dispersiones sólidas amorfas (ASD, amorphous solid dispersions ) se están convir - tiendo en la plataforma predominante para superar la biodisponibilidad defi -
SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 29 para producir el tamaño de partícula API deseado es fundamental para una depo - sición y absorción óptimas a través de la ruta de la cavidad nasal”. Ampliación biofarmacéutica “El auge de los productos biofarmacéuticos y biosimilares ha dado lugar a innovaciones en el desarrollo de formulaciones”, especifi - ca Subramanian. “Estasmoléculas comple - jas requieren formulaciones especializadas para mantener la estabilidad y garantizar un rendimiento terapéutico constante”. Se espera que el crecimiento dentro del sector biológico continúe a un ritmo impresionante, lo que, según Hanenberg, también ha estimulado nuevos avances en la tecnología OSD. “Aunque los pro - ductos biológicos tradicionalmente se han administrado por vía parenteral debido a la naturaleza sensible de sus ingredientes activos, el trabajo de desarrollo reciente en algunas de estas moléculas, como la insulina, ha permitido que se formulen para administración oral”, dice. “Este cambio mejora el centrado en el paciente al ofrecer la conveniencia de OSD al tiempo que introduce nuevos desafíos de formulación para fármacos de molé - culas grandes. Como resultado, podemos esperar que más desarrolladores presten atención a estos avances en la administra - ción de fármacos”. El notable cambio en el enfoque de la industria hacia el desarrollo de terapias con proteínas y ARN ha sido evidente en los últimos años, añade Caralli. “La investigación sobre la administración de nanopartículas se disparó después de EDICIONES VR - AULA VIRTUAL
30 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 la pandemia de COVID-19: uno de esos métodos implica el uso de nanopartícu - las para administrar vacunas de ARNm a través del tracto gastrointestinal, como lo investigaron Robert Langer y su equipo en el Instituto de Tecnología de Massa - chusetts 1 . Estas vacunas no se verían limitadas por las restricciones de la cadena de frío de las versiones inyectables, lo que permitiría una distribuciónmás fácil de los medicamentos a los países en desarrollo y las zonas rurales”, comenta. Las vacunas administradas por vía oral y otras vacunas no parenterales son ex - celentes ejemplos de formas en que las compañías farmacéuticas puedenmejorar el cumplimiento del paciente, enfatiza Verhaeghe. “Estas formas farmacéuticas no sólo eli - minan la meticulosa cadena de frío reque - rida para el uso de productos biológicos líquidos, haciéndolos menos susceptibles a la interrupción de la cadena de suminis - tro, sino que también han demostrado ser más atractivas para los pacientes, sobre todo por la eliminación de agujas desa - gradables”. Una evolución notable “Los desarrolladores de OSD tendrán que reformular sus medicamentos para satisfacer las necesidades cambiantes de los pacientes, al diseñar sus comprimidos para que sean más pequeños y más fáci - les de tragar. También deben considerar adaptar la administración para contrarres - tar los medicamentos de sabor amargo con sabores y sensaciones en boca más agradables”, afirma. La evaluación de si una forma farma - céutica es atractiva y satisfactoria para la adherencia al medicamento, es tan impor - tante como garantizar que se seleccionen los excipientes adecuados para el activo para facilitar la administración óptima y la estabilidad del producto, confirma Maharaj. “La industria ha sido testigo de una evolución notable en las formas farma - céuticas de los medicamentos, impulsada por una convergencia de avances cientí - ficos e incentivos regulatorios”, concluye Bhat. “Dado que nos encontramos en la intersección entre la innovación y la aten - ción sanitaria, se ha vuelto apasionante profundizar en las tendencias que están dando forma al futuro de la administra - ción de medicamentos” PT Referencias 1. Kim, H.; Kirtane, A.R.; Kim, N.Y.; et al. Gastrointestinal Delivery of an mRNA Vaccine Using Immunostimulatory Polymeric Nanoparticles. AAPS J. 2023, 25, 81. 2. WHO. Ageing and Health. WHO.int, Fact Sheet, Oct. 1, 2022.
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32 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 Inspección automatizada de jeringas precargadas y productos biológicos durante el llenado/acabado Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 47 Nº3. Traducido por DMV International Traslations Tyler Harrises ingeniero de aplicaciones en PTI. Los cambios en los envases farmacéuticos han estimulado un enorme crecimiento en la industria de llenado/acabado de jeringas precargadas. La industria de las jeringas precargadas se está expandiendo rápidamente, con una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) proyectada del 13,9% entre 2021 y 2028 1 . El llenado/acabado es un proceso complejo que requiere muchos pasos en su procedimiento, desde el llenado y el taponado hasta el rotulado y el envasado secundario. Tyler Harris
Pharmaceutical Technology 33 SUPLEMENTOVETERINARIA 2025 A menudo, este complejo proceso está automatizado e incluye varios métodos de inspección. Por lo general, las pruebas de integridad del cierre del envase (CCI) se dejan fuera del proceso automatizado y se realizan ma - nualmente conmétodos probabilísticos obsoletos o no se realizan en absoluto, lo que aumenta el riesgo de error. En cualquier proceso de fabricación existe riesgo. Los problemas con el equipo y los errores humanos a veces son inevitables. En la producción farmacéutica, este error equivale a posibles problemas de seguridad para el paciente. Los métodos de prueba de CCI cuantitativos y determinísticos tienen como objetivo encontrar estos errores antes de que lleguen al paciente y mitigar aún más los riesgos para su seguridad. Las violaciones de la esterilidad conllevan muchos perfiles de defectos diferentes. Frecuentemente, los de - fectos de grietas aparecen cerca del cuello o el talón de los viales debido al impacto o al engarzado excesivo. Los defectos de las jeringas precargadas se forman cuando la aguja se fusiona con el vidrio o por grietas en el cilin - dro. Se producen violaciones de esterilidad en el área del tapón/émbolo cuando se moldea deficientemente o cuando están presentes residuos, como una fibra. Estos defectos pueden permitir la entrada de bacterias y microbios al producto, lo que invalida la esterilidad y aumenta el riesgo para el paciente. Los productos biológicos suelen ser de alto riesgo, costosos y creados en lotes pequeños. Además de ser productos de base parenteral, la naturaleza sensible de los productos biológicos requiere CCI para evitar retiros del mercado, pérdidas de productos y riesgos que pon - gan en peligro la vida del paciente. Las pruebas adecuadas para CCI de productos biológi - cos deben ser no destructivas, cuantitativas, determinís - ticas, ampliables y capaces de detectar defectos según la evaluación de riesgos del fabricante. Cumplir con estos requisitos deja pocos métodos de prueba de CCI. El decaimiento del vacío y la detección de fugas por alto voltaje (HVLD) mediante microcorriente no son solo EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
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