Sudam‚ erica ‚ e 196 Edición Mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad con nanotecnología Ingreso a nuevos dominios para la impresión 3D de productos farmacéuticos
IPA ARGENTINA
EDICIONES VR
4 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Nº196 Julio 2025 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology Mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad con nanotecnología Ingreso a nuevos dominios para la impresión 3D de productos farmacéuticos La calidad deficiente de los APIs amenaza un suministro saludable Pasos para la optimización del desarrollo de procesos Nuestras Empresas y sus Productos Emulsiones Pickering: Parte 4 Aplicación en el desarrollo de formulaciones tópicas Indice de Rubros y Anunciantes Protagonistas de la Industria FlorenciaVelázquez al frente del equipo de Sales & Marketing Manager en Pharmware comparte su recorrido en la industria farmacéutica
ARCANO S.A.
6 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Ingreso a nuevos dominios para la impresión 3D de productos farmacéuticos Por definición, la impresión tridi - mensional (3D) es una tecnología avanzada de fabricación aditiva que crea un objeto 3D diseñado por com - putadora mediante la deposición consecutiva de capas. Si bien la impresión 3D de medica - mentos ha dado lugar a un producto comercializado en masa, la verdade - ra oportunidad de esta tecnología reside en su capacidad para fabricar medicamentos a pequeña escala 1 . Anna Kirstine Jørgensen Alvaro Goyanes Abdul W. Basit La impresión 3D de medicamentos personalizados es posible actualmente gracias a la normativa vigente sobre formulaciones magistrales, lo que ofrece un mejor control del proceso mediante la automatización. Sin embargo, la nueva legislación, que entrará en vigor en 2025, permitirá la impresión 3D como parte de un marco de fabricación distribuida. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº4 (2025). Traducido por DMV International Traslations Anna Kirstine Jørgensen es estudiante de doctorado en el Departamento de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la UCL, University College London. Álvaro Goyanes es profesor del Departamento de Farmacología, Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Santiago de Compostela, profesor honorario del Departamento de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la UCL, University College London, y cofundador de FABRX Ltd y FABRX Artificial Intelligence. Abdul W. Basites profesor del Departamento de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la UCL, University College London, y cofundador de FABRX Ltd.
ETICOR
8 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Ya se han demostrado resultados clínicos positivos en el tratamiento de pacientes con medicamentos impresos en 3D en niños con enfermedades raras 2,3 . Esta tecnología se ha implementado en centros de atención primaria, así como en laboratorios de importantes compañías farmacéuticas, e incluso la NASA aspira a abordar futuras terapias médicas en el espacio exterior mediante la impresión 3D 4 . La investigación también ha demostrado cómo las impre - soras 3D farmacéuticas pueden adaptarse como plataformas para la automatización de la formulación de medicamentos, lo que reduce el tiempo de producción y mejora la calidad del producto. La industria farmacéutica está explorando activamente las implicaciones para el desarrollo inicial y los primeros estudios en seres humanos 5 . Existen diversas tecnologías de impresión 3D, entre las que actualmente se aplican con mayor frecuencia en la práctica clínica, como la extrusión semisólida (SSE), el modelado por deposición fundida (también conocido como fabricación de filamentos fundidos) y la extrusión directa de polvo, gracias al uso de excipientes aprobados por la FDA y generalmente reconocidos como seguros. Estas tecnologías ya están dispo - nibles en grados de buenas prácticas de fabricación (GMP) y, gracias a los continuos avances en diseño, funcionalidades y software de las impresoras 3D farmacéuticas, permiten procesos de fabricación parcialmente automatizados. La flexibilidad de la impresión 3D permite diversas estra - tegias de implementación, donde ciertos escenarios ya se alcanzan de forma realista bajo los paradigmas actuales y emergentes de fabricación de fármacos. Estrategia de preparación automatizada de compuestos en farmacias La preparación de compuestos farmacéuticos constituye una pequeña proporción de todos los fármacos administrados en dosis sólidas y, en algunos países, puede considerarse una técnica obsoleta. Al ser un proceso altamente manual, la preparación convencional es propensa a errores humanos que resultan en sobredosis o infradosificación de fármacos, además de ser menos eficiente que los procesos de fabri -
INDUSTRIAS HOGNER
10 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 cación en masa 6 . No obstante, muchos pacientes y grupos de pacientes (p. ej., niños) aún demandan medicamentos no disponibles comercialmente, como dosis diferenciadas y productos que evitan alérgenos 7 . Si bien los medicamentos compuestos generalmente no requieren la aprobación de la FDA y se fabrican bajo condiciones GMP, se buscan procesos con controles más estrictos de producto y de proceso para obtener resultados clínicosmejores y más seguros. Por lo tanto, la adopción de nuevas tecnologías que proporcionen con - troles de proceso y productomás estrictos o automatizados podría fortalecer la pre - paración de compuestos farmacéuticos para una mejor terapia y potencialmente aumentar su alcance. Un estudio realizado con profesionales de farmacia hospitalaria ha destacado previamente sus opiniones positivas sobre la implementación de la impresión 3D SSE para la preparación de compuestos de medicamentos no dispo - nibles comercialmente 8 . Aunque la impresión 3D farmacéutica se considera una tecnología de fabrica - ción avanzada, el uso de impresoras 3D para automatizar los flujos de trabajo de preparación magistral ya sería posible en muchos países según las directrices vigentes. A principios de 2025, se publicó el pri - mer estudio del mundo que implementó una impresora 3D farmacéutica para la preparaciónmagistral y la dispensación de minoxidil directamente en una farmacia 9 . El minoxidil se utiliza para tratar diferentes tipos de caída del cabello y se encuentra disponible principalmente en formulacio - nes tópicas; sin embargo, la prescripción y preparación magistral de minoxidil sólido oral en dosis bajas es común. Trabajando bajo las directrices de preparación magis - tral aplicables, se llenaron automática - mente cápsulas en dos dosis utilizando la tecnología de impresión 3D SSE disponible en la impresora 3D M3DIMAKER 1 de la farmacia comunitaria de Madrid. Paralelamente, se utilizó un procedi - miento de preparaciónmagistral tradicio - nal para preparar cápsulas deminoxidil de la misma concentración; ambos métodos se compararon en cuanto a la uniformidad de los lotes y los requisitos de recursos (es decir, mano de obra y tiempo de pro - ducción). Utilizando composiciones de tinta far - macéutica (formulaciones con carga de fármaco para impresión 3D) tanto prepa - radas internamente como prefabricadas disponibles comercialmente, se demostró cómo reducir el tiempo de trabajo del far - macéutico a un menor costo. El flujo constante de tinta farmacéutica a través de la boquilla y la evaluación de la uniformidad de masa de cada cápsula se completaron de forma automática y en tiempo real mediante la balanza ana - lítica integrada, el sensor de presión y el software sanitario. Esto permitió la moni - torización del proceso y la identificación precisa de unidades de dosificación fuera de especificaciones, según los límites aplicables. Si bien tanto las cápsulas convenciona - les como las preparadas con impresora 3D cumplían con las especificaciones de
Pharmaceutical Technology 11 Edición Sudamérica 2025 - N º196 uniformidad demasa aplicables, el proceso parcialmente automatizado con la impresora 3D redujo el tiempo total de fabricación. Se observó una reducción significativa del 55% en el tiempo de intervención del farmacéutico, lo que reduce considerablemente el margen de error humano y ahorra valioso tiempo. En relación con el aseguramiento automatizado de la uniformidad de masa en línea, esto podría suponer un verdadero punto de inflexión para la preparación de medicamentos en farmacias. Proceso de fabricación rápido in situ que permite ensayos clínicos en hospitales El método de llenado de cápsulas mediante la incorpo - ración de un sistema SSE en la impresora 3D farmacéu - tica M3DIMAKER 2 también se ha implementado en la farmacia hospitalaria del Instituto Gustave Roussy, un hospital líder en investigación oncológica en Europa, ubicado en París 10 . En este caso, el objetivo era desarrollar un proceso para la fabricación de un gran número de intervenciones farmacéuticas específicas en un plazo adecuado para un ensayo clínico con 200 pacientes con cáncer. El equipo de farmacéuticos demostró un proceso capaz de fabri - car 200 cápsulas multifármaco en 45 minutos mediante la plataforma de preparación semiautomatizada, que incluía el tiempo necesario para la fabricación de tintas farmacéuticas y el control de calidad fuera de línea. El tiempo de fabricación podría reducirse significativa - mente en el futuro si las tintas farmacéuticas se sumi - nistraran directamente a la farmacia hospitalaria desde un fabricante autorizado y mediante la integración de sistemas de control de calidad en línea. Las impresoras 3D farmacéuticas ahora también se utilizan rutinariamente para producir medicamentos impresos en 3D “tradicionales”, capa por capa, en la farmacia del hospital según las regulaciones de prepa - ración existentes, para tratar a pacientes con cáncer con medicamentos más personalizados 11 . LAB. EDYAFE / BIOMIC
12 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Estrategia de fabricación distribuida La impresión 3D demedicamentos puede enmarcarse en un esquema de fabricación distribuida. Fuera de Estados Unidos, la fabricación distribuida suele denominarse fabricación descentralizada. A pesar de la diferencia en los términos utilizados, ambas designaciones son para - digmáticas y denotan el mismo tipo de marco. En una estrategia de fabricación distribuida, uno o más centros de fabricación de impresión 3D distribuidos (es decir, pequeñas instalaciones de fabricación) se habilitarían mediante sitios centralizados del sistema de calidad far - macéutica (SCP), similares a múltiples radios conectados a un centro centralizado en los modelos de concentrador y radio 12 (Figura 1). La transferencia de datos en tiempo real entre los centros de fabricación distribuida y los centros del SCP permitiría una monitorización estrecha de los datos relativos a la calidad del medicamento y del proceso de fabricación para la dispensación de medica - mentos personalizados adecuados a los pacientes. En un marco de fabricación distribuida, las tintas farmacéuticas pueden producirse externamente con medidas de control de calidad adecuadas en centros de fabricación autorizados, de forma similar a la fabricación farmacéutica convencional 13 . Figura 1: Esquema general de la impresión 3D de medicamentos personalizados como parte de un modelo de fabricación distribuida (DM). Tras la consulta en el punto de atención (PoC), las recetas de los pacientes se anonimizarían y se transferirían digitalmente a un centro de DM autorizado para la producción de los medicamentos prescritos. Los datos de proceso (es decir, datos de calidad sustitutos), así como los datos de calidad del medi - camento, se transferirían entre los centros de DM y del sistema de calidad farmacéutica (SCP). La transferencia de datos podría realizarse en tiempo real, y el centro del SCP sería responsable de certificar que la calidad del medicamento sea adecuada para su dispensación. Si corresponde, los medicamentos podrían liberarse del centro de DM al paciente, posiblemente a través del PoC. Un único centro del SCP podría supervisar varios centros de DM. Figura cortesía de los autores; creada con BioRender.com. Prescripción al paciente en el PoC Medicamentos personalizados impresos en 3 D enviados al PoC Transferencia de datos de calidad del proceso y del producto Datos anonimizados de prescripción enviados al centro de DM Centro de DM-Impresión 3D de medicamentos Calidad de la medicación aceptable para el dispensado Centro de PQS centralizado
Pharmaceutical Technology 13 Edición Sudamérica 2025 - N º196 demuestra las ventajas de este enfoque en cuanto a precisión en la dosificación y reducción de la mano de obra. Una nueva normativa que entrará en vigor durante 2025 en el Reino Unido hará posible la impresión 3D de medicamentos bajo un paradigma de fabricación distribuida, y actualmente se están debatiendo marcos similares en otras legislaciones indepen - dientes de otras partes del mundo PT Referencias 1. Seoane-Viaño, I.; Trenfield, S. J.; Basit, A. W.; and Goyanes, A. Translating 3D Printed Pharmaceuticals: From Hype to Real-World Clinical Appli - cations. Adv. Drug Delivery Rev. 2021, 174, 553–575. DOI: 10.1016/j. addr.2021.05.003 2. Goyanes, A.; Madla, C. M.; Umerji, A.; et al. Automated Therapy Prepara - tion of Isoleucine Formulations Using 3D Printing for the Treatment of MSUD: First Single-Centre, Prospective, Crossover Study in Patients. Int. J. Pharm. 2019, 567, 118497. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118497 3. Rodríguez-Pombo, L.; de Castro-López, M. J.; Sánchez-Pintos, P.; et al. Paediatric Clinical Study of 3D Printed Personalised Medicines for Rare Metabolic Disorders. Int. J. Pharm. 2024, 657, 124140. DOI: 10.1016/j. ijpharm.2024.124140 4. National Aeronautics and Space Administration. 3D Printing at University College of London (UCL) School of Pharmacy. NASA.gov (accessed March 10, 2025). 5. Tracy, T.; Wu, L.; Liu, X.; et al. 3D Printing: Innovative Solutions for Patients and Pharmaceutical Industry. Int. J. Pharm. 2023, 631, 122480. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.122480 6. Gudeman, J.; Jozwiakowski, M.; Chollet, J.; and Randell, M. Potential Risks of Pharmacy Compounding. Drugs R&D 2013, 13, 1–8. DOI: 10.1007/ s40268-0130005-9 7. Carvalho, M. and Almeida, I. F. The Role of Pharmaceutical Compounding in Promoting Medication Adherence. Pharmaceuticals 2022, 15 (9) 1091. DOI: 10.3390/ph15091091 8. Levine, V. R.; Paulsson, M.; Strømme, M.; et al. 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Distributed Manufacturing of Drugs: Stakeholder Feedback and Action Plan; FDA, November 2023. 13. Seoane-Viaño, I.; Xu, X.; Ong, J. J.; et al. A Case Study on Decentralized Manufacturing of 3D Printed Medicines. Int. J. Pharm.: X 2023, 5, 100184. DOI: 10.1016/j.ijpx.2023.100184 14. UK Statutory Instruments (UKSI). The Human Medicines (Amendment) (Modular Manufacture and Point of Care) Regulations 2025; 2025 No. 87; UKSI; January 2025. 15. FDA, Draft Guidance for Industry, Considerations for Complying with 21 CFR 211.110 (CDER/CBER/CVM, January 2025). 16. EMA. Fourth Listen-and-Learn Focus Group Meeting of the Quality Innova - tion Group. Online presentation from EMA, Amsterdam, The Netherlands, Nov. 19–20, 2024. La nueva legislación del Reino Unido, que entra en vigor a mediados de 2025, reconoce la fabricación distribuida de medicamentos mediante impresión 3D. En el Reino Unido, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (Medicamentos and Healthcare Products Regulatory Agency) ha denominado este proceso "fabricación modular", con la su - pervisión de las actividades de producción en unidades de fabricación modulares autónomas por parte de un centro de control centralizado, similar al centro PQS descrito anteriormente 14 . La FDA y la Agencia Europea de Medi - camentos (EMA) aún están desarrollando marcos de fabricación distribuida, pero se espera que se implementen próximamen - te 15,16 . Una vez finalizados, estos marcos marcarán oficialmente el inicio de una nueva dimensión para la fabricación far - macéutica y los medicamentos personali - zados dentro de sus respectivos ámbitos regulatorios. Conclusión La impresión 3D de medicamentos se consideraba anteriormente solo una tec - nología de fabricación alternativa para la fabricación convencional a gran escala. Sin embargo, recientes esfuerzos cons - tantes han demostrado su aplicabilidad en la producción de lotes pequeños de medicamentos a medida. Tanto médicos como farmacéuticos han implementado la impresión 3D de medicamentos per - sonalizados bajo la normativa vigente de formulación magistral, tanto en hospita - les como en farmacias minoristas, lo que
14 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad con nanotecnología La solubilidad de los fármacos afecta directamente la biodisponibilidad y los niveles de absorción, y por lo tanto, su eficacia y seguridad. En consecuencia, mejorar las propiedades de solubilidad de los principios activos es fundamental para lograr un rendimiento óptimo del fármaco. Cynthia A. Challener Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº4 (2025). Traducido por DMV International Traslations Cynthia A. Challeneres editora colaboradora de Pharmaceutical Technology ® . Las soluciones avanzadas están mejorando la disolución y la absorción de los fármacos y el rendimiento terapéutico general.
DC EQUIPAMIENTO
16 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 Se pueden utilizar diversas estrategias de formulación para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad y proporcionar ve - locidades de absorción constantes que favorezcan concentraciones óptimas del fármaco. Uno de los enfoques más eficaces es el uso de sistemas de administración a nanoescala, cuyo tamaño, propiedades superficiales y otros atributos se pueden controlar cuidadosamente para favore - cer no solo una mayor biodisponibilidad, sino también la administración dirigida y la liberación controlada de los API, así como su funcionalidad diagnóstica y te - rapéutica 1 . La solubilidad limitada es un problema creciente La revisión de las recientes aprobaciones de fármacos de moléculas pequeñas por parte de la FDA indica un aumento en el porcentaje de nuevos medicamentos que aprovechan mecanismos de acción inno - vadores 2,3 . Muchas de estas moléculas, según Christian Jones -director comercial de Nanoform- presentan una creciente diversidad estructural, complejidad y lipofilicidad, y muchas son insolubles en medios acuosos. De hecho, con más del 90 % de los nuevos fármacos candidatos en investi - gación clasificados como poco solubles, lograr una biodisponibilidad óptima si - gue siendo un desafío importante en el desarrollo farmacéutico, añade Harsh Shah, científico sénior de BASF Pharma Solutions. En formulaciones orales, los API poco solubles pueden dar lugar a una gran cantidad de comprimidos debido a la necesidad de que los pacientes tomen dosis múltiples o mayores para lograr el efecto terapéutico deseado. De igual manera, en formulaciones parenterales, la baja solubilidad puede provocar un aumento del tamaño de las partículas, lo que causa dolor y molestias en el lugar de la inyección. Ambos factores contribuyen a una menor adherencia al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan tecnologías facilitadoras para mejorar la disolución y la solubilidad en los fluidos intestinales, afirma Jones. Sin embargo, debido a la diversidad de estructuras y propiedades fisicoquímicas de los API, no existen so - luciones universales. “Las tecnologías a nanoescala son un área de investigación con la posibilidad de comercializar fárma - cos candidatos que antes no eran viables y reducir el desgaste preclínico y clínico”, observa Jones. La nanotecnología ofrece un enfoque único De hecho, los nanosistemas de adminis - tración de fármacos se han situado a la vanguardia de las tecnologías avanzadas demejora de la solubilidad para optimizar la disolución, la absorción y el rendimien - to terapéutico general de los fármacos, según Shah. El nanodimensionamiento no solo aumenta las tasas de disolución, reduce la agregación y mejora la biodis - ponibilidad, sino que también logra estas propiedades mejoradas sin necesidad de formar sales ni otros tipos de complejos, añade Nitin Swarnakar, director de labo - ratorios de aplicaciones para Norteamé -
Pharmaceutical Technology 17 Edición Sudamérica 2025 - N º196 rica de BASF Pharma Solutions. Los sistemas a nanoescala también suelen ser más estables y pueden diseñarse para permitir la liberación controlada de API, además de aumentar el rendimiento de otros métodos demejora de la solubilidad, como las dispersiones sólidas amorfas (ASD). Según la FDA, se considera que los medicamentos implican la aplicación de la nanotecnología si una dimensión externa o una estructura interna o superficial se encuentra en el inter - valo nanométrico (aproximadamente 1-100 nm), o si un ma - terial o producto final está diseñado para exhibir propiedades o fenómenos (lo que incluye propiedades físicas o químicas o efectos biológicos) atribuibles a su(s) dimensión(es), inclu - so si dichas dimensiones se encuentran fuera del intervalo nanométrico hasta 1 μm (1000 nm) 4 . Nanoform distingue dos amplias aplicaciones de las tec - nologías a nanoescala: la reducción del tamaño de partícula del API (p. ej., nanomolienda 5 y nanoconformado 6 ) y la solubilización de API en nanoestructuras de excipientes (na - ARISTOBULO GOMEZ RUPEREZ
18 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology noemulsiones, nanosistemas lipídicos, nanopartículas poliméricas, nanotransportadores inorgánicos, etc.) 7 . La reducción del tamaño de partícula de API mejora las tasas de disolución y, en el extremo inferior del intervalo nanométrico, la solubilidad aparente, lo que en última instancia aumenta la fracción de la dosis absorbida en el tracto intestinal, explica Jones. Dentro de la segunda aplicación, intervienen diversos mecanismos. “Los na - notransportadores pueden mantener el API en estado amorfo y mejorar su solubilidad. Los sistemas lipídicos podrían mejorar la solubilización en micelas de sales biliares o incluso la absorción linfática, mientras que las nanopartículas poliméricas omagnéticas podrían actuar sobre tejidos específicos”, afirma. Muchas opciones de administración a escala nanométrica Los sistemas de administración de fármacos basados en lípidos, como los liposomas y las nanopartículas lipídicas sólidas (LNP, en particular para la administración de ARN mensajero), los nanocristales, las nanoemulsiones, los complejos hierro-polímero y las micelas, representan los sistemas de administración de fármacos basados en nanopartículas más investigados 8 . Otros incluyen nano - partículas inorgánicas, poliméricas, híbridas y biológicas (exosomas, partículas similares a virus). Swarnakar señala que los sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS) son de especial interés. Las formulaciones de SNEDDS suelen consistir en una mezcla de lípidos, surfactantes y codi - solventes que pueden autoemulsionarse con agitación suave, formando nanoemulsiones estables con áreas superficiales elevadas, mejores propiedades de diso - lución del fármaco y mayor permeabilidad a través de las membranas biológicas, lo que resulta en una mejor absorción y biodisponibilidad del fármaco. “Las nanopartículas poliméricas, micelas y nanopartícu - las lipídicas han demostrado un enorme potencial para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos, EDICIONES VR - PHARMACEUTICAL
Pharmaceutical Technology 19 Edición Sudamérica 2025 - N º196 especialmente en el campo de la terapia contra el cán - cer”, observa Swarnakar. Sin embargo, una formulación cuidadosa es esencial en el diseño de estos sistemas, ya que la precipitación abrupta del API o del transportador en el plasma tras la administración por vía parenteral puede provocar efectos secundarios graves. “La selección adecuada de lípidos, polímeros y surfactantes funciona - les es crucial para garantizar el éxito de estos sistemas de administración de fármacos”, afirma. Administración a nanoescala óptima para los API más desafiantes La nanotecnología se aplica con frecuencia a principios activos que presentan altos dificultades de solubilidad. “Los sistemas de administración a nanoescala se han convertido en una estrategia clave paramejorar la biodis - ponibilidad de los fármacos de Clase II y IV del BCS (Sis - tema de Clasificación Biofarmacéutica), que presentan baja solubilidad en agua y una absorción gastrointestinal incompleta”, señala Swarnakar. Los compuestos con alta lipofilicidad o hidrofobicidad (indicada por altos valores de logP) suelen beneficiarse de la solubilización lipídica y los sistemas de administra - ción de fármacos nanoemulsionantes, comenta Jones. “Las tecnologías de solubilización ‘simples’ pueden ser insuficientes para los compuestos de clase 4 del BCS que presentan baja permeabilidad y solubilidad (como la proteólisis dirigida a moléculas quimeras) y para los compuestos cuya solubilidad puedemejorarsemediante mecanismos de absorción alternativos, como el transpor - te paracelular y la absorción linfática”, observa. Los principios activos que experimentan una metabo - lización rápida y extensa también pueden beneficiarse de los enfoques de administración a nanoescala. “Evitar la metabolización de primer paso a través de la pared intestinal y el hígado mediante el uso de nanoformu - laciones ingeniosamente diseñadas podría generar mejores terapias para este tipo de moléculas”, explica Jones. Añade que, tanto para los API de clase IV de BCS MIFARINOX
20 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 como para los altamente metabolizados, también se pueden y deben considerar vías de administración distintas de la oral, posibilitadas por la nanotecnología. Por otro lado, se ha demostrado clara - mente que las LNP protegen las cargas biológicas útiles (en particular, el ARNm) de la degradación enzimática y mejoran la administración sistémica 9 . Según Swar - nakar, también se han utilizado diversos tipos de transportadores a nanoescala en tratamientos contra el cáncer para permi - tir la administración dirigida de fármacos y minimizar la toxicidad sistémica. Soluciones para diversas indicaciones Según Shah, las tecnologías de adminis - tración a nanoescala se aplican conmayor frecuencia en ciertas áreas terapéuticas, donde abordan dificultades críticas en cuanto a solubilidad, estabilidad, adminis - tración dirigida y biodisponibilidad de los fármacos. Según las indicaciones aproba - das para los fármacos comercializados, la aplicación de la tecnología a nanoescala ha sido significativa en el campo de la oncología, seguida de las enfermedades infecciosas, la terapia para el manejo del dolor y otras 8,10 . Por ejemplo, muchos inhibidores de quinasas usados en la terapia contra el cáncer presentan baja solubilidad 11 . “Estos compuestos necesitan tecnologías facilitadoras, sobre todo si se pretende desarrollar regímenes de tratamiento centrados en el paciente”, señala Jones. Otro factor que impulsa el interés en las soluciones de administración a nanoes - cala, señalado por Jones, es la transición de los medicamentos orales diarios a for - mulaciones subcutáneas inyectables de acción prolongada (LAI), como en el caso de los tratamientos para enfermedades psiquiátricas e infecciones virales 12,13 . En una matriz subcutánea, la velocidad de liberación de un API se rige por la di - solución de las partículas. Considerando la baja solubilidad de la mayoría de estos API, las formulaciones de IAF basadas en nanopartículas son cada vez más comu - nes, ya que permiten ajustar la ventana/ perfil de liberación del API, explica. Es importante, añade Shah, destacar el papel crucial que desempeñan los sur - factantes y los lípidos funcionales en el desarrollo exitoso de formulaciones que utilizan tecnologías de administración a nanoescala. “Estos excipientes no solo ayudan a solubilizar el fármaco, sino que también mejoran la seguridad y la biodis - ponibilidad del agente terapéutico. Por lo tanto, al seleccionar y optimizar cuidado - samente estos componentes, los investi - gadores puedenmejorar el rendimiento y la eficacia de los nanofármacos”, afirma. Tecnología complementaria Debido a la naturaleza de la mayoría de las soluciones a nanoescala, estas son ideales para su uso en combinación con otras tecnologías de administración. Según Jones, los enfoques combinados o híbridos a menudo pueden proporcio - nar efectos sinérgicos o simbióticos sobre la solubilidad aparente, la absorción y, en ciertos casos, incluso sobre la permeabi - lidad.
21 Pharmaceutical Technology Los SNEDD son un excelente ejemplo. Otro es el uso de nanopartículas con ciclodex - trinas unidas/adsorbidas. Las dispersiones sólidas amorfas, tradi - cionalmente no categorizadas como un en - foque nanotecnológico, también pueden entrar en esta categoría, observa Jones, ya que al disolverse en el tracto gastrointesti - nal, el API de una dispersión sólida puede formar dominios nanométricos ricos en fármacos antes de disolverse en micelas de sales biliares. El uso de potenciadores de la permea - ción, como en nanotransportadores con sales biliares para mejorar la absorción intestinal de fármacos de clase IV de BCS, y la unión de ligandos a nanopartículas, como las vacunas de ARNm-LNP con lípi - dos pegilados para mejorar la estabilidad y la captación celular, son otros enfoques híbridos destacables, afirma Swarnakar. BASF también ha integrado las tecnologías SNEDD y ASD para mejorar la estabilidad física, la solubilización y la absorción del fármaco modelo ritonavir. “Al combinar soluciones a nanoescala con otras tecnologías de administración, es posible mejorar significativamente la solubilidad, la estabilidad, la absorción y la administración dirigida, lo que con - vierte a estos enfoques en herramientas poderosas en el desarrollo de fármacos modernos”, afirma Swarnakar. Jones concluye: “Establecer límites estrictos en torno a las tecnologías facilitadoras suele ser innecesario”. Desafíos a lo largo del ciclo de desarrollo Si bien las tecnologías de administración a nanoescala mejoran claramente la solubi - TESTO ARGENTINA S.A.
22 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 lidad y la biodisponibilidad de muchos ti - pos de principios activos y medicamentos formulados, su desarrollo no es sencillo. Según Shah, durante el proceso deben superarse diversos desafíos en el abasteci - miento dematerias primas, la fabricación, la formulación, el control de calidad y la aprobación regulatoria. Uno de los principales obstáculos para el desarrollo de soluciones de administra - ción a nanoescala para API poco solubles es garantizar la calidad y la pureza de los excipientes usados en estas formulacio - nes. Por ejemplo, los sistemas de admi - nistración de fármacos liposomales y los LNP sólidos dependen de excipientes de origen natural, lo que convierte la pureza de los excipientes en un factor crítico. “La variabilidad en las materias primas puede generar inconsistencias en la fabri - cación de lotes, lo que en última instancia afecta la eficacia y la seguridad de los fármacos. Las endotoxinas, por su parte, representan un desafío significativo en los procesos de fabricación debido a su pre - sencia en fuentes bacterianas”, observa Swarnakar. Por lo tanto, es esencial reali - zar pruebas y controlar exhaustivamente las impurezas elementales, el contenido microbiano y la carga de endotoxinas en todos los excipientes parenterales. Garantizar la robustez de la formulación y el proceso también puede ser difícil, pero es crucial para minimizar la variabilidad entre lotes. “Mantener los atributos críti - cos de calidad (ACC), como la distribución del tamaño de partícula, la carga superfi - cial y la estabilidad durante toda la vida útil del producto, requiere un conocimiento exhaustivo de la ciencia de la formulación y los parámetros del proceso”, afirma Shah. Añade que las vías de degradación deben estar bien caracterizadas para garantizar la estabilidad a largo plazo y el rendimien - to terapéutico. Otro problema importante señalado por Jones es la necesidad de que la ampliación de la producción sea económica, ya que sin un proceso de producción robusto, ninguna nanotecnología puede alcanzar la madurez clínica y comercial. “Se necesitan esfuerzos conjuntos de equipos experi - mentados de ingeniería y formulación, así como una base científica sólida, para superar los desafíos de una ampliación eficiente”, afirma. Para ello, Nanoform desarrolló una tecnología patentada de nanoconformado que ha demostrado ser eficaz en la producción de varias toneladas de nanopartículas de API al año. Incluso la elección del envase adecuado puede presentar obstáculos. “Garantizar la compatibilidad de una formulación con los materiales del envase para evitar la lixi - viación de componentes es especialmente importante si se utilizan solubilizantes en la formulación”, explica Swarnakar. BASF está trabajando en proyectos de investigación para desarrollar compuestos químicos que ayuden a reducir los pro - blemas de compatibilidad. Por ejemplo, señala que estudios recientes demuestran que los biosurfactantes de la compañía garantizan la estabilidad física de las pro - teínas al cubrir sus interacciones con las interfaces (aire-agua) y las superficies de los viales (p. ej., vidrio o polidimetilsiloxa - no), así como consigo mismos.
Pharmaceutical Technology 23 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Los aspectos regulatorios de las nanoformulaciones tam - bién pueden presentar desafíos. Si bien la aprobación regu - latoria de las nanoformulaciones “simples” de administración oral (p. ej., API nanomolidos o nanoformados) es sencilla, Jones señala que, en el caso de los nanotransportadores que podrían permanecer en el organismo (p. ej., nanosistemas inorgánicos), se recomienda enfáticamente consultar con los organismos reguladores con antelación para evitar proble - mas en etapas posteriores del desarrollo. A pesar de estos desafíos, Shah enfatiza que los avances en tecnologías de formulación, enfoques de optimización de procesos y la estandarización regulatoria están haciendo más viable la administración de fármacos a nanoescala. Las colaboraciones estratégicas entre la industria, el mundo aca - démico y las agencias reguladoras también desempeñan un papel crucial en la aceleración del desarrollo y la aprobación de nanomedicamentos para API poco solubles PT Referencias 1. Zhuo, Y.; Zhao, Y.-G.; and Zhang, Y. Mol. 2024 29 (20) 4854. https://doi.org/10.3390/molecules29204854 2. Tiz, D.B. et al., Pharmaceutics, 2022 14 (11) 2538. DOI: 10.3390/pharmaceutics14112538 3. Bai, Y.-R. et al., Eur. J. Med. Chem. 2024 5 (276) 116706. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116706 4. FDA. Biotechnol. Law Rep. 2011 30 (5) 613-616. DOI:10.1089/blr.2011.9814 5. Li, M.; Azad, M.; Davé, R.; and Bilgili, E. Pharmaceutics, 2016 8 (2) 17. DOI: 10.3390/pharmaceutics8020017 6. Pessi, J. et al., J. Pharm. Sci. 2016 105 (8) 2293-2297. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.05.022 7. Vega-Vasquez, P.; Mosier, N.S.; and Irudayaraj, J. Front. Bioeng. Biotech. 2020 8. DOI: 10.3389/ fbioe.2020.00079 8. D’Mello, S.R.et al., Nat. Nanotechnol. 2017 12 (6) 523-529. DOI: 10.1038/nnano.2017.67. 9. Tenchov, R.; Bird, R.; Curtze, A.E.; and Ahou, Q. ACS Nano. 2021 15 (11) 16982-17015. 10. Rodríguez, R. et al., Biomol. 2022 12 (6) 784. https://doi.org/10.3390/biom12060784. 11. Roskoski, R. Jr., Pharmacol. Res. 2024. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107059 12. Markowitz-Piasetzka, M. et al., Pharmaceutics. 2024 16 (1) 28. DOI: 10.3390/pharmaceutics16010028 13. Surve, D. H.and Jindal, A.B. J. Contr. Rel. 2020. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.022. MEDIGLOVE
24 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology La calidad deficiente de los APIs amenaza un suministro saludable El API (ingrediente activo farmacéutico) es, podría decirse, el elementomás impor - tante de un producto farmacéutico. Los APIs de baja calidad que no cumplen con los niveles de potencia o que contienen impurezas pueden generar riesgos de seguridad para el paciente. Susan Haigney Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 49 Nº5 (2025). Traducido por DMV International Traslations Susan Haigner, es colaboradora de Pharmaceutical Technology ® La calidad deficiente de los API amenudo puede provocar retrasos en la producción y escasez de suministro.
BROBEL S.R.L.
26 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology Las formulaciones de los medicamentos pueden verse des - estabilizadas por APIs de baja calidad, lo que podría acortar su vida útil. Los APIs de baja calidad pueden dar lugar a me - didas regulatorias o retiros del mercado que pueden generar retrasos en la producción para el fabricante, lo que puede afectar la cadena de suministro y, por lo tanto, impedir que los medicamentos lleguen a los pacientes que los necesitan. La calidad deficiente de los APIs también puede facilitar la llegada al mercado de medicamentos falsificados. “Desde la perspectiva de la cadena de suministro, los APIs de baja calidad aumentan la probabilidad de interrupciones en la producción, lo que discontinúa el suministro al merca - do”, afirma Qixuan Lu, vicepresidente deQuímica de Procesos en BioDuro. Debido a la baja calidad de los API, se requieren medidas adicionales de control de calidad, lo que incrementa los costos y reduce los márgenes de ganancia. Si estos problemas surgen repetidamente, pueden dañar la reputación de una empresa y socavar la confianza del mercado en sus productos. Además de estos contratiempos comerciales, los fabricantes también enfrentan considerables riesgos legales y regulatorios si no cumplen con los estánda - res requeridos para la calidad farmacéutica y la seguridad del paciente. Las impurezas pueden ser resultado de la falta de un proceso sólido o de un control de calidad inadecuado, que a menudo se deriva de la falta de comprensión de los atri - butos críticos de calidad (CQA). Esto puede manifestarse en espacios de diseñomal definidos ymétodos analíticos que no detectan impurezas, según Dirk-Jan van Zoelen, director de la Unidad de Negocios de Principios Activos de Ardena. “Ade - más, cuando se identifican nuevas impurezas, los resultados fuera de especificación (OOS) pueden provocar retrasos en la producción, lo que afecta la estabilidad y la fiabilidad de la cadena de suministro”, explica van Zoelen. “Un API de baja calidad presenta varios riesgos para el me - dicamento, la cadena de suministro y, en última instancia, los pacientes. Estos riesgos van desde la falta de eficacia hasta la posibilidad de toxicidad. La baja eficacia puede deberse a un API de baja potencia, mientras que la toxicidad puede
Pharmaceutical Technology 27 Edición Sudamérica 2025 - N º196 estar relacionada con la presencia de impurezas no controla - das”, afirma Richard Castledine, director de Operaciones de Principios Activos en Quotient Sciences. “Además, la simple variabilidad entre los lotes de los atributos de calidad, como el tamaño de partícula y la concentración de disolvente residual, puede generar diferencias en los procesos de fa - bricación posteriores”. Contar con estrictos controles de calidad, auditorías de proveedores y sólidas medidas de cumplimiento normativo es fundamental para mantener un sistema seguro y sin pro - blemas de funcionamiento, segúnM. Damodharan, director de calidad de Sai Life Sciences. Garantizar la calidad de los APIs Según van Zoelen, una estrategia de control integral es clave para garantizar la calidad de los APIs. Esta estrategia debe abordar un profundo conocimiento de los procesos involu - crados (p. ej., químicos, físicos y de limpieza) con paráme - GRIFOLS
28 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 tros críticos de proceso (CPP) definidos y rangos aceptables. Estos procesos deben validarse posteriormente. Los atributos críticos de las materias primas y los pro - ductos químicos de partida deben evaluar - se mediante evaluaciones exhaustivas de idoneidad para el uso para determinar la eliminación de impurezas. Se debe imple - mentar un riguroso proceso de calificación de proveedores para garantizar la calidad de los materiales y el cumplimiento nor - mativo. Se deben desarrollar y validar métodos analíticos de acuerdo con las directrices del Consejo Internacional de Armonización (ICH), y se debe crear un departamento de control de calidad con un sistema de gestión de calidad esta - blecido para supervisar el cumplimiento normativo, afirma van Zoelen. “Un sistema de gestión de calidad sólido, alineado con los requisitos de las buenas prácticas de fabricación (GMP), debe de - finir procesos de producción detallados y procedimientos de control de calidad para garantizar que cada etapa de la fabri - cación se supervise de forma constante”, coincide Lu. “Al supervisar activamente el flujo de trabajo de elaboración, los fabri - cantes pueden garantizar que cada paso crítico cumpla con las especificaciones requeridas y evitar posibles desviaciones de calidad”. Una vez establecidos los parámetros, estos deben conocerse dentro del proceso de fabricación, afirma Castledine. “Al cono - cer el límite de fallo de cualquier proceso, se pueden implementar verificaciones y controles para garantizar que el proceso se mantenga dentro de los intervalos ob - jetivo y así producir medicamentos de alta calidad”, añade. “Establecer una cadena de suministro de alta calidad para todos los materiales usados en la operación de fabricación reduce el riesgo de introducir materiales de baja calidad en el proceso. Finalmente, el proceso de fabricación debe contar con el respaldo de capacida - des analíticas internas para evaluar los atributos críticos de calidad”. “Al diseñar una ruta sintética para un API, el diseño de la ruta del proceso im - plica encontrar y seleccionar una vía con características favorables para mantener una producción de alta calidad según las CGMP (buenas prácticas de fabricación ac - tuales) cuando el API se fabrique a mayor escala”, continúa Castledine. Amenudo se requiere la modificación o el rediseño del proceso para prepararse para lotes más grandes y garantizar que el API se pueda producir demanera eficiente y conforme a las normas. Desde el princi - pio, los desarrolladores de fármacos de - ben ser conscientes de la identificación y el desarrollo de estrategias de control para las impurezas del proceso y la degradación que, de lo contrario, podrían permanecer en el API. Además, se recomienda evitar materiales de partida y reactivos de nicho o costosos para la síntesis de API, ya que éstos pueden dificultar la cadena de sumi - nistro posteriormente y posiblemente dar lugar a sustituciones de menor calidad. Mejores prácticas para el abastecimiento de materiales Según Subbareddy Inta, vicepresidente y director de Calidad de Dr. Reddy’s Labo -
Pharmaceutical Technology 29 Edición Sudamérica 2025 - N º196 IONICS ratories North America, el abastecimiento proveniente de proveedores con certificación GMP puede ayudar a garan - tizar la calidad de los APIs. “Las auditorías e inspecciones periódicas de las instalaciones de los proveedores garantizan el cumplimiento de los estándares de seguridad y calidad”, afirma Inta. “Para garantizar APIs de alta calidad, los fabricantes deben implementar un riguroso sistema de evaluación de provee - dores que seleccione cuidadosamente a proveedores de materias primas cualificados y realice auditorías periódicas. Las materias primas entrantes deben someterse a inspec - ciones exhaustivas para confirmar el cumplimiento de los estándares especificados”, enfatiza Lu. “Los proveedores deben considerarse una extensión de los controles y estándares internos de fabricación, alineados con los objetivos de calidad y cumplimiento del fabricante del medicamento”, afirma Timothy Buckley, vicepresidente de Calidad Global de SK Pharmteco. “La cualificación de los proveedores es fundamental, no solo desde una perspec -
30 Edición Sudamérica 2025 - N º196 Pharmaceutical Technology tiva de calidad, sino también para garantizar un suministro fiable y evitar posibles desabastecimientos e interrupciones del suministro”. Losmateriales usados, obtenidos de un proveedor externo, deben estar rigurosamente cualificados para garantizar la calidad. Esto puede lograrse mediante estudios de adición/ destino y purga realizados en múltiples lotes, según van Zoelen. Las características físicas y químicas de estos materiales, como la forma cristalina, el tamaño de partícula, la solu - bilidad, la pureza, los disolventes residuales y los metales pesados, deben analizarse para que los AAC determinen que cumplen con los requisitos. “Además, comprender la ruta de síntesis utilizada por el proveedor es crucial, ya que los reactivos, las condiciones de reacción y los métodos de eliminación de subproductos deben ser compatibles con el proceso de fabricación posterior”, afirma Lu. “Esta alineación garantiza una conversión eficiente de las materias primas o los intermedios y minimiza las impurezas que, de otromodo, podrían comprometer la calidad del producto final”. Las pruebas realizadas en materiales de terceros, según Ragavendran Vasudevan, director y jefe de Operaciones de C2 Pharma India Ltd., incluyen pruebas de identidad, perfiles de pureza e impurezas, análisis, caracterización física y quí - mica, análisis microbiológicos y de endotoxinas, y estudios de estabilidad y condiciones de almacenamiento. “Las pruebas de identidad mediante FTIR (espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier), RMN (resonancia magnética nuclear), HPLC (cromatografía líquida de alta reso - lución) o GC-MS (cromatografía de gases-espectrometría de masas) confirman la estructura química. El perfil de pureza e impurezas detecta subproductos no deseados, mientras que la potencia se mide mediante titulación, UV-Vis (ultravioletavisible) o HPLC. El análisis de disolventes residuales mediante GC-HS (cromatografía de gases de espacio de cabeza) garan - tiza la ausencia de disolventes tóxicos”, explica Damodharan. “El contenido de agua se verifica mediante titulación Karl Fischer, y las pruebas microbianas detectan bacterias y endo - toxinas. Los estudios de tamaño de partícula y polimorfismo
Pharmaceutical Technology 31 Edición Sudamérica 2025 - N º196 evalúan el impacto en la biodisponibilidad. Las pruebas de estabilidad evalúan los riesgos de degradación, y el análisis elemental mediante ICP-MS (espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente) detecta metales tóxicos. Estos pasos garantizan que el API cumpla con las normas de seguridad y normativas”. Cumplimiento normativo y validación La validación es un paso crucial para garantizar la calidad de los APIs y se aplica a los requisitos de cumplimiento normativo de las instalaciones, los equipos y la infraestructura, según Lu. “También se deben realizar pruebas de estabilidad para rastrear los cambios en las propiedades físicas y químicas del API, así como la formación de productos degradados o impurezas a lo largo del tiempo”, afirma Lu. “Estas pruebas ayudan a determinar la vida útil y las condiciones de alma - cenamiento adecuadas, garantizando que el API conserve su calidad y eficacia previstas hasta su uso”. Otras actividades de validación, según Vasudevan, incluyen la calificación de proveedores, el análisis dematerias primas, la validación de procesos, la validación demétodos analíticos y la documentación regulatoria. “La validación de métodos de prueba, como la cromatografía y la espectrometría, ga - rantiza un análisis exacto de la pureza y la potencia”, afirma Inta. “La realización de estudios de estabilidad en diversas condiciones de almacenamiento garantiza que el API se
32 Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica 2025 - N º196 mantenga estable a lo largo del tiempo". "Garantizar el cumplimiento de las normas de farmacopea y los requisitos regulatorios mantiene altos estándares de calidad. La confirmación del proceso de fabricación utilizado también es esen - cial para garantizar que los métodos de prueba sean adecuados”, concluye Cast - ledine. Por ejemplo, algunos procesos de fabricación tienen el potencial de generar impurezas potencialmente mutagénicas (PMI) que deben controlarse a niveles de PPM (partes por millón), lo que a menudo requiere el desarrollo de métodos espe - cializados de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS)”. La validación de la calidad de los APIs debe ser un enfoque adecuado para cada fase, según van Zoelen, con métodos analíticos que se validan parcialmente en las primeras fases de desarrollo, centrán - dose en las impurezas relacionadas con el proceso y los datos de seguridad. “A medida que el desarrollo avanza hacia las fases clínicas posteriores, se requiere una validación más exhaustiva, que incluya la validación completa de los métodos analí - ticos para el API, los materiales de partida y los intermedios”, afirma van Zoelen. “Los perfiles de impurezas se establecen durante las primeras fases de desarrollo, siendo la validación de los lotes tóxicos y la validación del proceso hitos esenciales. A lo largo de este proceso, también se debe realizar la cualificación de los proveedores para garantizar la consistencia y la fiabili - dad de los materiales”. Una cadena de suministro transparente se logramediante buenas prácticas de dis - tribución, según Damodharan, y ayuda a prevenir la falsificación demedicamentos. “El cumplimiento normativo es fundamen - tal, lo que incluye documentación precisa ymonitoreo en tiempo real. Mantenerse al día sobre los cambios en el cumplimiento normativo y mantener la integridad de los datos puede garantizar la calidad a largo plazo”, afirma Damodharan. Registro de datos CGMP Mantener registros precisos de las CGMP para los APIs es necesario para garantizar a los reguladores el cumplimiento, la tra - zabilidad y la calidad del producto. Sin em - bargo, según Vasudevan, muchas empre - sas carecen de documentación completa y precisa y tienen prácticas deficientes de mantenimiento de registros. Además, presentan violaciones de la integridad de los datos y una capacitación insuficiente sobre el cumplimiento de las CGMP. La documentación deficiente, que inclu - ye registros incompletos o retroactivos, infringe las CGMP y los requisitos de in - tegridad de datos. “Los registros de lotes ilegibles, los cálculos sin verificar y los SOP (procedimientos operativos estándar) obsoletos provocan errores”, afirma Da - modharan. “No registrar las desviaciones, las acciones correctivas o las calibraciones de los equipos debilita la supervisión. Es - tos errores pueden provocar problemas de cumplimiento, retiros del mercado o incluso cierres regulatorios”. Es importante evitar lagunas en los datos de impurezas en los registros de las CGMP. Un error que cometen algunos fabricantes, según van Zoelen, es no ali -
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