Sudamérica Sólidos Suplemento 2026 Edición Determinación de la vida útil basada en datos de estabilidad: ¿a partir de réplicas individuales o de valores promedio? El papel de la limpieza en seco (sin agua) de equipos de proceso en la fabricación continua ISO 14644-16 La eficiencia energética llega a las salas limpias
2 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology Pharmaceutical Technology Editorial Edición Sólidos Abril 2026 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY editada y distribuida por: EDICIONES VR S.A. Buenos Aires, Argentina WhatsApp: (+54 9 11) 4424-2885 e-mail: info@edicionesvr.com www.edicionesvr.com Todos los derechos reservados. Pharmaceutical Technology y Pharmaceutical Technology Edición Sudamérica son marcas pertenecientes a MJH Life Sciences TM. Innovación con sentido: El factor humano detrás del sólido En la industria farmacéutica, hablar de innovación en la producción de formas sólidas suele remitirnos a la compresión directa, la nanotecnología o la mejora de la biodisponibilidad. Sin embargo, la verdadera revolución no reside únicamente en el hardware de última generación, sino en el propósito que impulsa cada comprimido. Detrás de cada avance técnico hay mentes creativas buscando mejorar la calidad de vida de personas reales. Desde el neuromarketing, sabemos que el cerebro busca significado antes que datos; por ello, la comunicación técnica debe dejar de ser una fría exposición de métricas para convertirse en una narrativa de soluciones. Lograr que un público ultraespecializado se sienta “tentado” por el contenido requiere empatía cognitiva: entender sus desafíos diarios y ofrecerles valor que resuene con sus metas profesionales. Los invito a ver cada proceso de manufactura como un acto de servicio. Piensen entonces; “No solo producimos sólidos; construimos confianza y bienestar”. Al comunicar ciencia, conectemos primero con la emoción del descubrimiento y la satisfacción del trabajo bien hecho. La excelencia técnica es el motor, pero el humanismo es el combustible que nos mantiene leyendo, aprendiendo y evolucionando juntos. Lic. Lucas Antonio González Presidente de Ediciones VR
4 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology Sumario Edición Sólidos Abril 2026 Artículos ® Sudamerica Pharmaceutical Technology El papel de la limpieza en seco (sin agua) de los equipos de proceso en la fabricación farmacéutica continua Determinación de la vida útil basada en datos de estabilidad: ¿a partir de réplicas individuales o de valores promedio? ISO 14644-16 La eficiencia energética llega a las salas limpias DIRECCION DE ARTE Y PRODUCCION: Silvia Lopardo grafica@edicionesvr.com PRODUCCION: Fernanda Estraviz avisos@edicionesvr.com TRADUCCIONES TECNICAS: DMV International Traslations dmw@dmvtranslations.com DIRECCION GENERAL: Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com Dpto. COMERCIAL: Florencia Covello fcovello@edicionesvr.com Lucas A. González lucasgonzalez@edicionesvr.com DPTO. INTERNACIONAL: international@edicionesvr.com ADMINISTRACION: administracion@edicionesvr.com SUSCRIPCIONES: suscripciones@edicionesvr.com www.edicionesvr.com staff Foto de tapa Adobe Stock
6 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 El papel de la limpieza en seco (sin agua) de los equipos de proceso en la fabricación farmacéutica continua Dado el creciente uso de la fabricación continua en la industria farmacéutica, los autores revisan la aplicación de los métodos de limpieza en seco y desinfección, especialmente para la fabricación de medicamentos orales sólidos no estériles en forma de polvos secos. Basados en la experiencia en la industria alimentaria, se ofrece una breve descripción de los métodos de limpieza en seco y se analizan las ventajas y desventajas de cada uno. Breve descripción de los métodos de limpieza en seco, especialmente para la fabricación de medicamentos orales sólidos no estériles en forma de polvos secos, donde analizan las ventajas y desventajas de cada uno. Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology USA Vol. 48 Nº7/8 Traducido por DMV International Traslations Donald Singer es consultor global principal de microbiología en Ecolab Life Sciences. Tony Cundell es consultor principal en Microbiological Consulting Donald Singer y Tony Cundell
8 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology A diferencia de la fabricación por lotes, donde los principios activos o los productos terminados se elaboran mediante etapas de producción independientes, con almacenamiento intermedio y pruebas que a veces se realizan en distintas plantas de fabricación a nivel mundial, la fabricación farmacéutica continua permite que cada elemento del proceso se lleve a cabo de forma ininterrumpida en una sola instalación. Esto reduce el tiempo de fabricación, mejora la calidad, disminuye los costos y aumenta la eficiencia general. Como se destaca en la guía de fabricación continua de la FDA ( Food and Drug Administration) de los EE.UU. de marzo de 2023 1, el concepto de fabricación continua es particularmente adecuado para el procesamiento descendente en la producción biofarmacéutica y la fabricación de formas farmacéuticas orales sólidas. Dado que aproximadamente el 60 % del volumen de ventas de medicamentos sigue correspondiendo a formas farmacéuticas orales sólidas, esta revisión tecnológica se centrará en la fabricación de comprimidos y cápsulas rellenas de polvo, donde la dosificación, molienda, mezcla, compresión de comprimidos o llenado de polvos secos en cápsulas se aplica más a la limpieza de equipos de proceso en seco (sin agua) que a la limpieza húmeda, que es más común. Obstáculos industriales y regulatorios para la implementación de la limpieza en seco y la mitigación de riesgos. Aunque las agencias reguladoras como la FDA apoyan la transición de la fabricación por lotes a la fabricación continua, la industria farmacéutica ha tardado en adoptar este cambio. Una autoevaluación del escaso historial de presentación, revisión y aprobación de fabricación continua indica que la FDA no es el principal obstáculo para la transición 2. El Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA publicó un borrador de guía en 2019 que describe las consideraciones de calidad para la fabricación continua 3.
Pharmaceutical Technology 9 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 A principios de 2014, el CDER estableció el Programa de Tecnologías Emergentes (ETP), un programa de colaboración donde los representantes de la industria pueden reunirse con los miembros del Equipo de Tecnologías Emergentes (ETT) para resolver posibles problemas técnicos y regulatorios relacionados con el desarrollo e implementación de una nueva tecnología antes de presentar una solicitud regulatoria. Algunos ejemplos de tecnologías emergentes aceptadas por el ETP en 2022 son la fabricación continua de principios activos y medicamentos de molécula pequeña y la fabricación continua para el procesamiento descendente de moléculas biológicas. Entre las regulaciones pertinentes a la limpieza durante la fabricación continua se encuentra el Título 21, Parte 211.67 del Código de Regulaciones Federales (CFR) (21 CFR 211.67), “Limpieza y mantenimiento de equipos” 4, que establece que la documentación debe incluir: • responsabilidad de la limpieza y el mantenimiento de los equipos • programas de
10 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology limpieza y desinfección • una descripción detallada del procedimiento de limpieza • eliminación de la identificación del lote anterior • protección de equipos limpios • inspección del equipo antes de su uso. Además, la Guía de la FDA de 2016 para la industria Q7 Guía de buenas prácticas de fabricación para ingredientes farmacéuticos activos 5 establece lo siguiente: “Mantenimiento y limpieza de equipos (Sección 5.2): Deben establecerse procedimientos escritos para la limpieza de los equipos y su posterior puesta en servicio para la fabricación de intermedios y API. Los procedimientos de limpieza deben contener detalles suficientes para que los operarios puedan limpiar cada tipo de equipo de forma reproducible y eficaz. Estos procedimientos deben incluir lo siguiente (Sección 5.21): • asignación de responsabilidades para la limpieza de equipos • programas de limpieza, que incluyan, cuando corresponda, programas de desinfección • una descripción completa de los métodos y materiales, que incluya la dilución de los agentes de limpieza utilizados para limpiar el equipo • cuando corresponda, se incluirán instrucciones para desmontar y volver a montar cada pieza del equipo para garantizar una limpieza adecuada • instrucciones para la eliminación o borrado de la identificación del lote anterior • instrucciones para la protección del equipo limpio contra la contaminación antes de su uso • inspección del equipo para comprobar su limpieza inmediatamente antes de usarlo, si es posible • establecer el tiempo máximo que puede transcurrir entre la finalización del procesamiento y la limpieza del equipo, cuando corresponda. Cuando el equipo se asigna a la producción continua o a la producción de campaña de lotes sucesivos del mismo intermedio o API, el equipo debe limpiarse a intervalos adecuados para evitar la acumulación y el arrastre de contaminantes (por ejemplo, productos de degradación o niveles indeseables de microorganismos). (Sección 5.23)” 5.
12 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Diferentes enfoques para la fabricación continua con productos farmacéuticos estériles y no estériles La llegada de la fabricación continua ha brindado a la industria farmacéutica la oportunidad de replantear el enfoque general para la limpieza de las instalaciones y los equipos de proceso. Se puede evitar el uso de agua -que puede favorecer el crecimiento de microorganismos- para la limpieza cuando los ingredientes que se procesan son polvos secos. La experiencia adquirida en la industria alimentaria será valiosa en este caso 6,7. Las decisiones críticas en torno a la limpieza para la fabricación continua son las siguientes: • determinar si los procesos de limpieza en húmedo o en seco son más adecuados para las instalaciones, los equipos de proceso y las etapas de fabricación • si la limpieza en seco es más apropiada, seleccione el método o métodos de limpieza en seco más adecuados • la frecuencia e intensidad de la limpieza para un proceso de fabricación continuo • los detalles de la validación, las pruebas y los criterios de aceptación del método de limpieza. En general, la limpieza húmeda (es decir, con agentes de limpieza acuosos) y enjuagues con agua de grado farmacéutico es apropiada para el procesamiento posterior de productos biofarmacéuticos, mientras que la limpieza en seco (es decir, métodos de limpieza no acuosos) es más apropiada para la fabricación de comprimidos de compresión directa. Hasta hace poco, la limpieza húmeda se utilizaba para los equipos de procesamiento de comprimidos; sin embargo, al procesar mezclas de polvos, la limpieza en seco ofrece grandes ventajas. Estas ventajas incluyen tiempos de limpieza más cortos, la eliminación del secado de los equipos, un menor riesgo de crecimiento microbiano debido a la ausencia de agua residual y una mayor compatibilidad de la limpieza con la programación de la fabricación continua. Naturaleza de las biopelículas (biofilms) y su eliminación Aunque cabría esperar que los procedimientos de limpieza que eliminan los residuos químicos de las superficies de los equipos de procesamiento que entran en contacto con el producto también eliminen los microorganismos, esta eliminación se ve dificultada por la formación de biopelículas, que son más difíciles de eliminar debido a su adhesión física a las superficies, su persistencia y su mayor resistencia a los desinfectantes. La formación de biopelículas en superficies húmedas es un fenómeno bien conocido en la industria farmacéutica, pero su formación en superficies secas es menos conocida. Existe abundante bibliografía sobre la formación de biopelículas, con un enfoque inicial en el medio ambiente que ha evolucionado hacia las biopelículas relacionados con la salud 8, con un interés más especializado en el papel de las biopelículas en las infecciones asociadas a hospitales 9, la higiene de las plantas de procesamiento de alimentos 10,11 y la limpieza y desinfección de dispositivos médicos 12.
13 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Particularmente problemáticas son las bacterias resistentes a la desecación, incrustadas en biopelículas en superficies de equipos de procesamiento en seco o en productos de baja actividad de agua, siendo Staphylococcus aureus, especies de Bacillus (spp.), Salmonella spp. y Cronobacter sakazakii las principales preocupaciones. Los protocolos de laboratorio estandarizados que cuantifican, en términos de reducción logarítmica, la eficacia de diferentes procedimientos son fundamentales para la medición de la eficacia de la eliminación de biopelículas. Esta reducción se ha logrado en el pasado para biopelículas hidratadas y, más recientemente, para biopelículas secas 13. Sensibilidad microbiológica de las formas farmacéuticas Obviamente, todos los microorganismos viables deben excluirse de los medicamentos estériles, ya que los productos procesados asépticamente tienen un mayor riesgo de contaminación microbiana que los productos esterilizados terminalmente. La limpieza húmeda y la esterilización interna de los equipos de proceso en la fabricación de productos biotecnológicos están siendo reemplazadas en gran medida por equipos poliméricos de un solo uso para eliminar la limpieza y esterilización de tanques de acero inoxidable, lo que resulta en mejoras en la programación y el control de inventario 14. Existe una jerarquía de riesgo de contaminación microbiana relacionada con medicamentos no estériles, basada en el grado de invasividad de la vía de adminis-
14 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 tración, la forma farmacéutica, la formulación, el proceso de fabricación y los atributos microbiológicos, químicos y físicos del medicamento. Como se indica en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <1115>, Control de la Carga Biológica de Principios Activos y Medicamentos No Estériles 15, la jerarquía en términos de invasividad es inhalantes de polvo seco, aerosoles nasales, supositorios vaginales, ungüentos y cremas, soluciones óticas, lociones tópicas, supositorios rectales, líquidos orales, comprimidos y cápsulas rellenas de polvo con un riesgo adicional asociado con productos acuosos, lo que se refleja en retiros de productos 16. Limpieza basada en el riesgo - un enfoque estratégico Si bien el proceso de fabricación continua es un conjunto combinado de pasos procedimentales (realizados de forma consecutiva o simultánea), la experiencia histórica en limpieza casi siempre se basa en la evaluación de riesgos y el resultado previsto. Por lo tanto, la limpieza con agua se ha utilizado y se puede utilizar siempre que se garantice un secado suficiente. La proliferación microbiana depende de los ambientes acuosos; por consiguiente, el secado crea un entorno más restrictivo para el crecimiento microbiano. ¿Cómo se determina si se puede producir un secado suficiente? Esto se basa en factores relevantes, tales como: • Mecanismo de secado (por ejemplo, pasivo, aire forzado, caliente) • Calidad del aire durante el secado (por ejemplo, humedad) • Tiempo previsto para el secado • Material de la superficie (por ejemplo, no poroso frente a poroso) • Pasos posteriores (por ejemplo, desinfección) • ¿El secado forma parte del proceso de esterilización? Cuando la capacidad de secar suficientemente una superficie de proceso crítica no es posible, entonces la limpieza no acuosa o la limpieza en seco son otra opción. El uso de alcoholes durante o después de un paso de limpieza brinda la oportunidad de mejorar la evaporación del agua residual, lo que da como resultado superficies más secas. Como alternativa, se pueden utilizar otros disolventes (ácidos o bases) con alta capacidad de evaporación, que ofrecen una
16 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 mejor limpieza de residuos específicos (de suciedad) siempre que se demuestre que son compatibles con la composición del material. Si no se dispone de tiempo suficiente para un secado adecuado (por ejemplo, debido a las sucesivas etapas del proceso o al movimiento continuo del material, lo que limita el tiempo de limpieza) o si los materiales del proceso (por ejemplo, intermedios o acabados) son incompatibles con el agua (debido a su alto impacto en la calidad), entonces la limpieza en seco completa es la mejor opción. Estos métodos garantizan un control uniforme del proceso de fabricación y de los materiales utilizados para producir el / los producto(s) final(es). Existe un riesgo adicional al optar por métodos de limpieza en seco “exclusivos” en un programa de limpieza. Dado que el objetivo de la limpieza es eliminar residuos químicos y agentes microbiológicos, el uso de la limpieza en seco no garantiza el resultado deseado. Los materiales solubles en agua se eliminan mejor con métodos a base de agua, por lo que la limpieza en seco puede dejar cantidades variables de residuos de suciedad. La presencia de diferentes tipos de suciedad o residuos químicos puede resultar en una eficacia reducida de los agentes desinfectantes, lo que puede deberse a la incapacidad de los agentes para alcanzar los microorganismos protegidos por el “residuo”, o a la incompatibilidad de los agentes con la suciedad / residuos químicos. Los métodos de limpieza en seco suelen elegirse cuando se determina que la presencia de agua afecta negativamente la calidad del producto. Sin embargo, resulta algo difícil justificar la limpieza en seco en un entorno de buenas prácticas de fabricación farmacéuticas (GMP), ya que “limpio” implica la eliminación de contaminantes químicos y microbiológicos. Algunos métodos de limpieza en seco pueden ser equivalentes o incluso mejores que los métodos a base de agua cuando el método (por ejemplo, aspiración o limpieza con hielo) elimina la suciedad más difícil de quitar (por ejemplo, material cristalizado o lipídico). La limpieza en seco que no se realiza con agentes líquidos no acuosos (por ejemplo, disolventes que no contienen agua) a menudo deja residuos particulados que pueden ser de origen químico y/o microbiológico. Aun cuando la fabricación de productos no estériles (como comprimidos) puede permitir cierta cantidad de residuos microbiológicos o carga biológica considerada “segura”, en la industria generalmente no se acepta la contaminación microbiológica si ésta puede prevenirse o eliminarse mediante una limpieza adecuada. Por lo tanto, los métodos de limpieza en seco que limitan la presencia de agua son aceptables para un proceso de limpieza por fases, donde posteriormente se utilizan otros métodos para obtener un producto final “limpio”. Por lo tanto, la estrategia para elegir el método adecuado dependerá de la evaluación del tipo de suelo, el tiempo disponible, el rango de compatibilidad (agentes, equipos, materiales), la calidad del resultado deseado y el plan general. Dicho plan puede incluir la frecuencia y el tipo de limpieza, así como las limitaciones de los métodos.
Pharmaceutical Technology 17 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Limpieza en seco y diseño sanitario Un diseño sanitario adecuado es fundamental para cualquier plan de limpieza. La selección de los métodos a utilizar depende del diseño y los materiales de los equipos y las áreas donde se realiza la limpieza o la fabricación de sólidos secos. Por lo tanto, garantizar que los equipos y las áreas se puedan limpiar adecuadamente comienza con un buen diseño sanitario. El objetivo del diseño sanitario debe ser facilitar la limpieza y el mantenimiento preventivo, reduciendo así los problemas de contaminación. Un diseño adecuado del equipo incluye superficies lisas, mínimos espacios ocultos o de difícil acceso, estabilidad estructural y compatibilidad con el calor y los tensioactivos u oxidantes químicos, con un montaje y desmontaje sencillo de las piezas. El diseño adecuado de las salas de fabricación de la planta incluye suelos y paredes no porosos con superficies lisas y puntos de transición; aire de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC) de
18 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 baja humedad y gases comprimidos; y salas bien confinadas (físicamente separadas) con un control de puertas y sellos adecuados. Los factores clave para identificar los métodos de limpieza en seco adecuados son el tipo de suciedad a eliminar y la frecuencia de limpieza (para la seguridad ergonómica del operario y el resultado previsto de la actividad) (véanse las Tablas I y II). Otros factores relevantes para la selección de los métodos de limpieza en seco son la complejidad del diseño del equipo, la higroscopicidad de la suciedad, la antigüedad e integridad de las superficies de la sala y el tiempo prescrito para realizar las actividades de limpieza. Como se comenta en la sección sobre la estrategia de limpieza en seco, la posibilidad de utilizar una combinación de métodos húmedos y secos podría ser aceptable siempre que se pueda lograr posteriormente el estado de secado (para prevenir la proliferación microbiana). Por ejemplo, raspar cuidadosamente los residuos de producto adheridos a las superficies sin rayarlas, seguido de una limpieza con toallitas de alcohol isopropílico (IPA) al 70%, puede dar como resultado una superficie limpia. Revisión de los métodos de limpieza en seco Como se mencionó anteriormente en este artículo, la implementación de la producción continua ha brindado a la industria farmacéutica la oportunidad de replantear su enfoque general para la limpieza de instalaciones y equipos de proceso. Se puede evitar el uso de agua, que puede favorecer el crecimiento de microorganismos, para la limpieza cuando los ingredientes que se procesan son polvos secos, lo que puede hacer que la producción continua sea más eficiente 7. Los métodos de limpieza en seco se pueden subdividir en métodos físicos y de desinfección. Estos métodos se resumen con una breve descripción y las ventajas y desventajas más evidentes en las Tablas I y II. Limpieza de un proceso de fabricación de comprimidos o cápsulas Una visión holística de los procesos de fabricación de comprimidos y cápsulas rellenas de polvo indica que estos procesos se pueden limpiar utilizando enfoques separados (es decir, operaciones de limpieza en seco con polvo y limpieza húmeda para operaciones con líquidos) en relación con las consideraciones para mantener la coherencia en las GMP actuales y garantizar el mejor resultado para mantener equipos libres de contaminación (y el entorno de proceso concomitante). El diseño de los equipos para la fabricación de formas farmacéuticas orales sólidas, tanto para procesamiento continuo como por lotes, debe garantizar principalmente la “facilidad de limpieza” según lo exigen las normas GMP (es decir, 21 CFR 211.65 y 211.67). En otras palabras, los equipos deben diseñarse con superficies lisas, piezas extraíbles y sin espacios de difícil acceso. Los equipos de gran tamaño, como los granuladores o recubridores, pueden contar con sistemas de limpieza
Pharmaceutical Technology 19 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Tabla I. Métodos de limpieza en seco - métodos físicos. Método Descripción Ventajas Desventajas Cepillado Los cepillos levantan Los cepillos eliminan Los cepillos pueden la suciedad mediante la fricción la suciedad poco generar nubes de polvo generada por la presión adherida a las superficies que contaminan las áreas entre las cerdas y la superficie. y la concentran. circundantes. Los cepillos deben limpiarse y utilizarse exclusivamente para ese fin. Raspado Las cuchillas raspadoras deben El raspado elimina Requiere mucha mano presionar firmemente sobre los materiales de obra. Posibles daños la superficie en contacto incrustados. en las superficies. con el producto y avanzar; esto levantará la suciedad de la superficie. Limpieza Sistema centralizado Limpieza rápida y La obstrucción de las con vacío simultánea de superficies tuberías o un fallo en áreas extensas. del sistema impiden Gran capacidad de recogida. a los operarios Puede ubicarse fuera realizar la limpieza. del área de producción. Sistema potable Flexibilidad, redundancia Requiere mucha y asignación del sistema mano de obra. a una ubicación específica. Posibilidad de muestreo y recuperación de material. Soplado Aire comprimido aplicado El aire comprimido puede El aire comprimido no puede con aire con una pistola de aire, eliminar los residuos eliminar el polvo fino, comprimido levantando la tierra incrustados y llegar las bacterias ni los alérgenos, de las superficies. a zonas de difícil acceso. y genera polvo. Es posible utilizar chorros de Los operarios deben aire fijos y boquillas retráctiles. estar protegidos del ruido y las lesiones. Limpieza Los pellets de dióxido Los pellets de dióxido de Los pellets de dióxido de con hielo de carbono impactan carbono se pueden aplicar carbono pueden dañar seco las superficies con velocidad con una pistola pulverizadora zonas sensibles y deben presurizado y eliminan los residuos o mediante líneas de limpieza adquirirse o producirse adheridos. La sublimación in situ. La ausencia de agua in situ. Se requiere produce un cambio de volumen inhibe el crecimiento infraestructura especializada. explosivo y una reacción microbiano. Proceso rápido. Los operarios deben estar endotérmica. protegidos del ruido y de posibles lesiones. Limpieza La limpieza se realiza haciendo Almidón granulado o sales Proceso de menor eficiencia con productos pasar un producto seco placebo de carbonato sin dispersar que puede contribuir al secos o predeterminado, un ingrediente o polvo al entorno circundante. procesamiento del materiales un material granular adecuado siguiente producto. granulados a través de todo el sistema. Limpieza Tapones de goma contorneados La pérdida de producto No es eficaz para controlar con pigs de una sola pieza que se empujan y el tiempo de inactividad alérgenos y microorganismos. (dispositivos mediante aire comprimido para pueden reducirse Las altas velocidades interno de desplazar el producto seco mediante limpieza con pigs. pueden dañar las tuberías. limpieza a través de tuberías largas. de tuberías) Los pigs tienen un diámetro apenas mayor que el diámetro interno de la tubería, lo que permite raspar la superficie interna de contacto.
20 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 automatizados (limpieza in situ [CIP]) o limpiarse manualmente con acceso suficiente a un sistema de agua validado para limpieza húmeda o a sistemas de limpieza en seco diseñados sanitariamente (como una aspiradora de partículas de alta eficiencia con filtro de aire). De ser posible, la limpieza en seco debe ser compatible con operaciones en seco. El proceso de formulación de productos orales sólidos previo a la compresión de comprimidos puede incluir múltiples recipientes o tipos de equipos para la elaboración del producto, como por ejemplo, la preparación de ingredientes activos y excipientes (pesaje y mezcla), molienda, mezcla, granulación, tamizado y secado, seguido posteriormente de la compresión de comprimidos, el recubrimiento con película o el llenado de cápsulas y el envasado. Dependiendo del diseño del proceso continuo, algunos de estos pasos pueden eliminarse, subcontratarse o combinarse, lo que puede conllevar una reducción del tiempo de formulación y, potencialmente, del tiempo de limpieza (por ejemplo, el uso de sistemas de doble husillo con pasos combinados de mezcla, dosificación y secado). Dado que los fármacos orales sólidos suelen ser solubles en agua, se pueden utilizar métodos de limpieza tanto en húmedo como en seco para garantizar resultados de limpieza eficaces y flexibilidad para la fabricación continua conforme a las GMP. Los métodos de limpieza en seco, especialmente adecuados para operaciones con polvos unitarios, pueden utilizarse Tabla II. Métodos de limpieza en seco - métodos de desinfección en seco. Método Descripción Ventajas Desventajas Desinfección Calor seco: exposición Altamente efectiva contra todos El calor húmedo es el más eficaz por calor a 160 °C durante 2 h. los microorganismos. pero no se puede utilizar Vapor seco: vapor saturado seco para desinfectar equipos con menos del 5 % de humedad de procesos en seco. a 100 °C. Un tiempo suficiente para alcanzar los 85 °C durante al menos 1 minuto eliminará los microorganismos vegetativos. Desinfección Toallitas húmedas con alcohol Los desinfectantes a base El alcohol es inflamable y la con alcohol o productos con alcohol de alcohol son muy eficaces contra superficie debe estar limpia en aerosol. los microorganismos vegetativos y antes de la desinfección. se secan rápidamente por sí solos. Desconta- Dióxido de carbono sólido Los pellets de dióxido de carbono Los pellets de dióxido minación impactando la superficie se pueden aplicar con una pistola de carbono pueden dañar con hielo a 100 m/s. pulverizadora o mediante zonas sensibles y deben seco líneas de limpieza in situ. adquirirse o producirse in situ. La ausencia de agua inhibe Se requiere infraestructura el crecimiento microbiano. especializada. Los operarios Proceso rápido. deben estar protegidos del ruido y de posibles lesiones. Desinfección Óxido de etileno Muy eficaz, especialmente en Las instalaciones y los equipos (fumigación) Vapor de peróxido respuesta a la contaminación deben estar limpios antes mediante de hidrógeno microbiana inesperada. de la desinfección. agentes anti- Ozono Toxicidad del agente. microbianos Dióxido de cloro Los lugares deben estar gaseosos sellados y desgasificados.
22 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 periódicamente si se repite la misma campaña de formulación y si la cualificación previa no ha mostrado cambios significativos en el contenido de la formulación cuando hay producto residual, aunque en niveles mínimos. Los métodos en seco se realizan con la retirada de algunas piezas (para acceder a superficies de difícil acceso), pero normalmente solo se elimina el material residual en polvo en general y, en algunos casos, la acumulación residual de material en ubicaciones específicas que podría afectar a la eficiencia del equipo y a la calidad del producto. Los métodos de limpieza en seco más comunes incluyen la aspiración de polvos sueltos, la limpieza de algunas superficies accesibles con un disolvente específico (cuando corresponda) y la posterior limpieza manual con toallitas de alcohol isopropílico al 70 %. La limpieza en seco puede reducir el tiempo de inactividad y evitar la presencia de agua que, si no se elimina por completo, puede favorecer el crecimiento microbiano. La limpieza húmeda es más adecuada para el lavado entre lotes de diferentes formulaciones de productos, ya que garantiza una limpieza total de la superficie y la ausencia de residuos. Se recomienda la limpieza CIP o limpieza húmeda manual de recipientes grandes, como mezcladoras o granuladoras (especialmente para procesamiento por lotes), utilizando un detergente no iónico mezclado en agua purificada, seguido de secado con calor (calentado, filtrado, comprimido) o IPA al 70% para eliminar el exceso de humedad. Tras la limpieza, es fundamental mantener la uniformidad en el almacenamiento, durante cualquier periodo de tiempo, protegido y en condiciones secas (por ejemplo, con baja humedad). Las lavadoras automáticas de piezas se utilizan con frecuencia para herramientas y equipos aptos para esta operación, y el método de limpieza ha sido validado para la eliminación del agente limpiador y del excipiente o ingrediente activo más difícil de eliminar. Todas las herramientas y recipientes que se limpian manualmente también requieren un método de limpieza validado. La elección de los agentes limpiadores para lavadoras debe priorizar la simplicidad, siempre que sea posible, e incluir tensioactivos o detergentes no iónicos que eliminen fácilmente los residuos difíciles del producto y que se procesen con agua tratada (ablandada). El proceso de limpieza debe incluir un paso de enjuague final realizado con agua purificada procedente de un sistema de tratamiento de agua controlado microbiológicamente. Los equipos del proceso de fabricación de comprimidos pueden ser más difíciles de limpiar debido a la complejidad del diseño del equipo automatizado, así como al hecho de que el producto final previsto es sometido a una compresión activa de la formulación, lo que podría llevar a que el material se adhiera fuertemente a las superficies del punzón y la matriz de acero inoxidable. En primer lugar, es importante considerar la torreta y las áreas que la rodean (por ejemplo, el rascador de la torreta), así
Pharmaceutical Technology 23 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 como la tolva de alimentación, donde puede quedar polvo residual del producto en las superficies, volviéndose pegajoso con el tiempo debido a los lubricantes o la humedad externa. Estas áreas, si se limpian con frecuencia durante el tiempo de inactividad de la prensa de comprimidos, pueden mantenerse libres de un exceso de producto residual. El uso de aspiradoras seguido de toallitas con IPA al 70 % puede ser útil para mantener limpia la superficie que rodea la parte activa de la prensa. El proceso de recubrimiento sigue a la compresión del comprimido y puede utilizar un sistema rotatorio. Este tipo de sistema se limpia comúnmente mediante métodos húmedos o CIP automatizado o manual, ya que las soluciones de recubrimiento son de base acuosa. Los recubrimientos con pigmentos pueden dejar residuos. Las principales preocupaciones para este tipo de limpieza son la naturaleza no iónica del detergente para evitar iones residuales y la capacidad del detergente para eliminar la
24 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 solución de recubrimiento, los pigmentos y los residuos del producto. La calidad y la temperatura del agua utilizada para el lavado y el enjuague también son importantes. Evitar el secado prematuro antes del enjuague puede prevenir la formación de residuos de pigmento. Posteriormente, se debe asegurar un secado adecuado de todas las superficies tras el enjuague. En general, los procesos de limpieza en seco son adecuados para equipos de envasado, y el riesgo de no eliminar comprimidos o cápsulas extrañas es mayor que el de los residuos de producto o la acumulación de microorganismos. Validación de la limpieza en seco de equipos El breve resumen de las expectativas de la FDA en torno a la validación de la limpieza se puede derivar de la “Guía de la FDA de 1993 para la validación de procesos de limpieza” 17 y de varias cartas de advertencia, que son aplicables tanto a la limpieza en húmedo como en seco. La guía de inspecciones de la FDA enumera las siguientes expectativas: • Las empresas deberán contar con procedimientos generales por escrito sobre cómo se validarán los procesos de limpieza. • Los procedimientos generales de validación deberán definir quién es responsable de realizar y aprobar el estudio de validación, los criterios de aceptación y cuándo se requerirá la revalidación. • Las empresas deberán preparar con antelación protocolos de validación específicos por escrito para los estudios que se realizarán en cada sistema de fabricación o equipo. Estos protocolos deberán abordar aspectos como los procedimientos de muestreo y los métodos analíticos que se utilizarán, incluyendo la sensibilidad de dichos métodos. • Las empresas deberán realizar los estudios de validación de acuerdo con los protocolos y documentar los resultados. • Se deberá presentar un informe final de validación, aprobado por la dirección, que indique si el proceso de limpieza es válido o no. Los datos deberán respaldar la conclusión de que los residuos se han reducido a un nivel aceptable. En una carta de advertencia de la FDA dirigida a RemedyRepack, Inc., con fecha del 11 de mayo de 2023 18, la FDA solicitó que, en respuesta a la carta enviada a RemedyRepack, Inc., la empresa proporcionara lo siguiente: • “Una evaluación retrospectiva integral e independiente de la eficacia de su limpieza para evaluar el alcance de los riesgos de contaminación cruzada. Incluir la identificación de los residuos, otros equipos de fabricación que puedan haber sido limpiados incorrectamente y una evaluación de si se han distribuido productos contaminados. La evaluación debe identificar cualquier deficiencia en los procedimientos y prácticas de limpieza, y abarcar cada equipo de fabricación utilizado para producir más de un producto. • Un plan de acciones correctivas y preventivas (CAPA), basado en la evaluación retrospectiva de su programa de limpieza y desinfección, que incluya las correcciones adecuadas para sus procesos y prácticas de limpieza y desinfección, y los
Pharmaceutical Technology 25 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 plazos para su implementación. Proporcionar un resumen detallado de las vulnerabilidades en su proceso de gestión del ciclo de vida de la limpieza y desinfección de equipos. Describir las mejoras a su programa de limpieza y desinfección, que incluya las optimizaciones de la limpieza y eficacia; mejora de la verificación continua de la correcta ejecución de la limpieza y desinfección de todos los productos y equipos; y todas las demás medidas correctivas necesarias. • Mejoras apropiadas en su programa de validación de limpieza, con especial énfasis en la incorporación de las condiciones identificadas como el peor escenario en su operación de fabricación de medicamentos. Esto debe incluir, entre otros, la identificación y evaluación de todos los peores escenarios: - medicamentos con mayores toxicidades - medicamentos con mayores potencias - medicamentos con menor solubilidad en sus disolventes de limpieza - medicamentos con características que dificultan su limpieza - ubicaciones de hisopado para las áreas más difíciles de limpiar - tiempos máximos de espera antes de limpiar cada pieza de equipo. Además, describir los pasos que deben seguirse en su sistema de gestión de cambios antes de la introducción de nuevos equipos de fabricación o un nuevo producto” 18. Conclusión El propósito de este artículo de revisión es fomentar la reflexión sobre el posible papel de los métodos de limpieza en seco en la fabricación farmacéutica continua. Dado que las formas farmacéuticas, las formulaciones de los productos farmacéuticos y los procesos de fabricación son específicos de cada medicamento, la información proporcionada no puede considerarse prescriptiva. Los autores esperan que el material resulte úil e informativo para los lectores Agradecimientos Los autores desean agradecer la revisión y los comentarios de Shane McGinley, gerente de Operaciones/Ingeniería de Planta Piloto, y Mark DeCrosta, presidente de De Crosta Pharm Consulting, antiguos colegas de GlaxoSmithKline. Referencias 1. FDA. Guidance for Industry, Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products (CDER, March 2023). 2. Fisher, A. C.; Liu, W.; Schick, A.; et al. An Audit of Pharmaceutical Continuous Manufacturing Regulatory Submissions and Outcomes in the US. Int. J. Pharm. 2022, 622, 121778. DOI: 10.1016/j. ijpharm.2022.121778 3. FDA. Draft Guidance for Industry, Quality Considerations for Continuous Manufacturing (CDER, February 2019). 4. CFR Title 21, Part 211.67 (Government Printing Office, Washington, DC) 162. 5. FDA. Guidance for Industry, Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients (CDER, CBER, April 2016). 6. Moermamn, F.; Mager, K. Cleaning and Disinfection in Dry Food Processing Facilities. In Handbook of Hygiene in the Food Industry, 2nd ed.; Lelieveld, H., Holah, J., Gabric, E., Eds.; Elsevier, 2016; pp 521–554. DOI: 10.1016/B978-0-08100155-4.00035-2 7. Alonso, V. P. P., Goncalves, M. P.; de Brito, F. A. E.; et al. Dry Surface Biofilms in the Food Processing Industry: An Overview on Surface Characteristics, Adhesion and Biofilm Formation, Detection of Biofilms, and Dry Sanitization Methods. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2023, 22 (1), 688–713. DOI: 10.1111/1541-4337.13089 8. Hall-Stoodley, L.; Costerton, J. W.; Stoodley, P. Bacterial Biofilms: From the Natural Environment to Infectious Diseases. Nat. Rev. Microbiol. 2004, 2 (2), 95–108. DOI: 10.1038/nrmicro821 9. Vickey, K.; Deva, A.; Jacombs, A.; et al. Presence of Biofilm Containing Viable Multi-Resistant Organisms Despite Terminal Cleaning on Clinical Surfaces in an Intensive Care Unit. J. Hosp. Infect. 2017, 80 (1), 52–55. 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26 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology Determinación de la vida útil basada en datos de estabilidad: ¿a partir de réplicas individuales o de valores promedio? Los datos de estabilidad de muestras de productos farmacéuticos suelen generarse como resultados de pruebas replicadas, generalmente duplicados. Para determinar la fecha de caducidad se puede aplicar un análisis estadístico ya sea a las réplicas o bien a sus promedios correspondientes, de acuerdo con la metodología sugerida en las guías ICH Q1A(R2) y Q1E. Raphael Bar Este artículo fue publicado anteriormente en Pharmaceutical Technology Europe Vol. 36 Nº6. Traducido por DMV International Traslations Raphael Bar, PhD, es consultor farmacéutico en BR Consulting. Este artículo tiene como objetivo aclarar cuándo es justificable y correcto calcular la vida útil a partir de todas las réplicas o promedios. Se centra exclusivamente en cómo se utilizan los datos de estabilidad para calcular un período de vida útil/reanálisis a partir de un modelo lineal ajustado.
VALTRIA
28 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology Este artículo tiene como objetivo aclarar cuándo es justificable y correcto calcular la vida útil a partir de todas las réplicas o promedios. Cuando los datos de estabilidad de las réplicas representan preparaciones de la misma muestra, se trata de un caso de pseudorreplicación y, por lo tanto, la vida útil calculada estadísticamente debe basarse en los promedios de las réplicas. Sin embargo, cuando estos datos de réplicas representan muestras seleccionadas y analizadas de forma independiente y aleatoria en cada punto temporal, es justificable calcular la vida útil a partir de todos los datos de las réplicas. Dos documentos de orientación del Consejo Internacional de Armonización - Q1A (R2) 1 y Q1E 2 - son seguidos con frecuencia en la industria farmacéutica para la evaluación de principios activos y medicamentos y para una extrapolación estadística de una vida útil de un medicamento o un período de reanálisis para una principio activo. La duración de la vida útil o el período de reanálisis calculado se basa en gran medida en si los datos muestran un cambio a lo largo del tiempo y/o variabilidad 2,3. El resultado de la evaluación estadística depende del número de puntos de datos de estabilidad analizados. Por lo general, se espera que un archivo de solicitud de un nuevo producto incluya datos de estabilidad recopilados durante al menos el primer año (intervalos de tiempo de 0, 3, 6, 9 y 12 meses) junto con una vida útil (o período de reanálisis) proyectada derivada estadísticamente de estos cinco puntos temporales. Esta vida útil se actualiza posteriormente a medida que se generan más datos. Las muestras de estabilidad generalmente se analizan en varias réplicas (duplicados o triplicados) mientras que un resultado promedio se registra como un resultado de prueba representativo. Por ejemplo, en el caso de una forma farmacéutica sólida como los comprimidos, se seleccionan aleatoriamente no menos de 20 comprimidos provenientes de las unidades de muestreo de estabilidad originales, se pesan para determinar el peso promedio de cada comprimido y se muelen para obtener una muestra uniforme a partir de la cual se analizan varias porciones (normalmente dos) para obtener los resultados del ensayo
30 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Pharmaceutical Technology del contenido medio del principio activo en un comprimido promedio. De este modo, los resultados finales del ensayo que se emplearán posteriormente para un análisis estadístico consisten ya sea en estas réplicas individuales o bien en un único resultado promedio de dichas réplicas. Con frecuencia, la característica del fármaco que se está analizando cambia linealmente con el tiempo, por lo que primero se realiza un análisis de regresión lineal simple sobre los datos de estabilidad. El período de vida útil/reanálisis se determina entonces como el momento en que el límite de confianza unilateral del 95 % para la curva media interseca la especificación inferior (por ejemplo, el ensayo del principio activo farmacéutico) o la superior (por ejemplo, el contenido de impurezas). Si bien también se espera que se evalúe y justifique la idoneidad del modelo lineal, este artículo se centra exclusivamente en cómo se utilizan los datos de estabilidad para calcular un período de vida útil/reanálisis a partir de un modelo lineal ajustado. ¿Debería derivarse la vida útil de un modelo lineal ajustado a los resultados de todas las réplicas individuales (duplicados o triplicados) o al resultado de su promedio aritmético? Este artículo evaluará la influencia de los diferentes análisis en la duración del período de vida útil/reanálisis calculado. Para este propósito, se diseñaron dos conjuntos de datos de ejemplo de ensayos de estabilidad simulados de un medicamento, con el fin de representar un perfil de estabilidad razonable de un producto farmacéutico. Cada conjunto de datos de ejemplo consta de cinco duplicados, cinco triplicados y sus cinco promedios correspondientes, y se diseñó de manera tal que cada conjunto de datos replicados tenga una línea de regresión ajustada idéntica a la del conjunto de promedios. En estos ejemplos específicos, la vida útil se determinará en el momento en que el límite de confianza unilateral inferior del 95 % para la media de los datos del ensayo intercepte la especificación inferior del 90 %. Finalmente, a diferencia de los datos simulados, los datos de estabilidad de un estudio de caso real se evaluarán con una vida útil determinada a la luz de las conclusiones extraídas de los datos de ejemplo simulados anteriores.
31 SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 Vida útil calculada de un modelo lineal Los resultados de la muestra de estabilidad yi obtenidos en cada punto temporal xi se pueden ajustar a una línea para obtener una ecuación (Ecuación 1) de ŷi predicha para cualquier momento xi [Ec. 1] donde a es la intersección, b es la pendiente y x es el mes. La ecuación de la curva del intervalo de confianza es bien conocida 4,5 y viene dada por la ecuación 2: [Ec. 2] donde ŷ0 es el valor de y predicho en un x0 dado , tα,n-2 es el valor t de Student en un nivel de riesgo α para un número de grados de libertad n-2, n es el número de puntos temporales, Sy/x es la desviación estándar alrededor de la línea, y x es el promedio de todos los valores de x. Cuando este límite de confianza unilateral del 95% para la curva media interseca la línea y en y = 90,0%, en x0 , este último valor es la vida útil estimada del medicamento. El término del lado derecho de la Ecuación 2 es, de hecho, el intervalo de confianza (IC). Este término revela los factores que afectan directamente la duración de la vida útil: • tα,n-2 : un valor grande de n conduce a un valor de t más pequeño y a un IC más pequeño. • Sy/x : una gran desviación estándar alrededor de la línea conduce a un IC más grande. ~
32 Pharmaceutical Technology SUPLEMENTO SOLIDOS 2026 • n : un gran número de puntos de datos conduce a un tα,n-2 más pequeño valor y un término de raíz cuadrada más pequeño La Ecuación 2 revela, de hecho, que la magnitud final de CI muestra cuán alejado o cerca está este de la línea recta ajustada. Cuanto menor sea, más se aproximará a la línea de ajuste y, por consiguiente, mayor será la vida útil. El análisis de los dos conjuntos de datos de ejemplo que se muestran a continuación demostrará cómo el impacto en la duración de la vida útil calculada puede variar significativamente. Ejemplo 1: una vida útil más corta Este es un ejemplo en el que la vida útil calculada de los promedios es más corta que la basada en todas las réplicas. La Tabla I muestra cuatro columnas de resultados simulados de ensayos de estabilidad (%) registrados con cuatro columnas correspondientes de los mismos cinco puntos temporales. Las columnas —Ensayo D, Ensayo T y Promedios— representan duplicados individuales, triplicados individuales y resultados promedio, respectivamente. Los datos de las réplicas de ensayos se generaron incrementando los promedios correspondientes en ± 1,5. Por ejemplo, los valores iniciales duplicados (0 meses) del ensayo —102,5 y 99,5— se obtuvieron sumando y restando 1,5, respectivamente, al promedio inicial de 101,0 (véase la Tabla I). Adicionalmente, se diseñó un conjunto especial de triplicados repitiendo tres veces el mismo valor del ensayo en cada punto temporal para resaltar el efecto de los factores tα,n-2 y Sy/x en la vida útil extrapolada (véase más adelante). El ensayo en este conjunto de triplicados idénticos se denomina Ensayo IT. Así, al diseñar estos cuatro conjuntos de datos, todos ellos producen ecuaciones de línea idénticas tras un análisis de regresión por Tabla I. Datos duplicados (Ensayo D), triplicados (Ensayo T), triplicados idénticos (Ensayo IT) y promedio que simulan los resultados de la prueba de ensayo de estabilidad (en %), todos produciendo una ecuación de línea idéntica (Ejemplo 1). Mes Ensayo D Mes Ensayo T Mes Ensayo IT Mes Promedio 0 102,5 0 101,0 0 101,0 0 101,00 0 99,5 0 102,5 0 101,0 3 97,50 3 99,0 0 99,5 0 101,0 6 99,20 3 96,0 3 97,5 3 97,5 9 95,50 6 100,7 3 99,0 3 97,5 12 96,90 6 97,7 3 96,0 3 97,5 9 97,0 6 99,2 6 99,2 9 94,0 6 100,7 6 99,2 12 98,4 6 97,7 6 99,2 12 95,4 9 95,5 9 95,5 9 97,0 9 95,5 9 94,0 9 95,5 12 96,9 12 96,9 12 98,4 12 96,9 12 95,4 12 96,9
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